卵巢癌早期检测的研究进展
2016-01-27张爱民常艳敏审核郝艳萍
张爱民,常艳敏 审核,郝艳萍
(天津市南开医院,天津300100)
*通讯作者
卵巢癌早期检测的研究进展
张爱民,常艳敏 审核,郝艳萍*
(天津市南开医院,天津300100)
卵巢癌是一种异质性和进展快速的疾病,患病率较低,预后差。由于卵巢癌早期缺少症状,即使有症状也不特异,筛查的作用又有限,因此早期诊断比较困难,就诊时60%-70%已为晚期,被诊断为晚期疾病和5年生存率小于45%[1],而晚期病例又疗效不佳。因此,虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位,但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和,高居妇科癌症首位[2],是严重威胁妇女健康的最大疾患。
目前,两个大型的临床试验正在评估CA-125和经阴道超声检测在卵巢癌诊断中的应用。ukctocs试验涉及了202638个低风险的绝经后妇女,筛选方法不同于PLCO实验(使用CA-125计算卵巢癌风险)[3]。在2009最初的结果产生了一个令人鼓舞的敏感性和特异性[3]。本文对检测卵巢癌可用的手段作一综述。
1 骨盆检测
目前,盆腔检查,经阴道超声检查和血清CA-125水平是卵巢癌检测的标准方法。有证据表明,完全基于盆腔检查盆腔肿块对于卵巢癌的敏感性和特异性分别约为40%和90%,而这个值低于有效的筛选测试所需的标准。
2 影像诊断
经阴道超声检测可以作为初步评价附件的诊断方式。然而,经阴道超声对卵巢癌诊断的敏感性和特异性是有限的。在美国对卵巢癌早期检测筛选研究中,对卵巢癌的高风险的4526名妇女进行经阴道超声检查筛选时发现,当对有卵巢癌,腹膜原发癌和输卵管癌的症状女性进行检测的Ⅲ期时,这一检测手段的价值是有限的[4]。最近,肯塔基大学的一项前瞻性研究(肯塔基州,美国)评估了37293例50岁及以上的妇女和25岁以上的有卵巢癌家族史每年接受一次超声检查的无症状的妇女。共检出47例侵袭性卵巢癌和15例低分化的上皮性卵巢肿瘤。浸润性上皮癌阶段分布是:Ⅰ期47%,Ⅱ期23%,Ⅲ期30%,Ⅳ期0%。所有接受筛查的侵袭性EOC 5年生存率为74.8%,而未接受筛查的为53.7%[5]。为了提高超声检查的效果,将灰度形态学评价与诊断系统的技术结合来评价卵巢肿瘤血管的病变特征远比多普勒动脉阻力测量更效果显著[6]。有证据表明,三维能量多普勒超声造影剂的使用优于平扫超声(95% vs 86.7%)[7]。弗莱舍等人已经表明,使用反向脉冲谐波成像与超声造影有助于区分良、恶性卵巢肿瘤组织[8]。
3 CA125
到目前为止,CA-125糖蛋白抗原是对上皮性卵巢肿瘤(占85%-90%的卵巢癌)诊断中最常用肿瘤标记物。CA-125最初用于监控而不是筛查已诊断为卵巢癌患者。CA125在卵巢癌早期女性患者升高占47%,而在晚期卵巢癌约80%-90%[9]会升高。由于CA-125水平在绝经前妇女的许多良性疾病中会出现升高,因此它作为绝经后妇女的肿瘤标志物会更有价值。在对绝经后妇女卵巢癌的检测,通常使用35 U/mL作为临界值。由美国国家癌症研究所进行的对3692名妇女的临床和人口统计学数据分析发现,为了实现对高风险妇女在卵巢癌筛查试验的假阳性率为2%,对初始CA-125的临界值点应个性化为:绝经前50 U/mL,绝经前口服避孕药40 U/mL,绝经后35 U/mL[10]。临床上,CA-125已被用于已诊断为卵巢癌妇女的预后判断,监控和护理优化。然而,由于CA-125一直是最古老和有效的生物标志物,因此在早期发现卵巢癌生物标志物的检测组中始终包括CA-125[11]。结合CA-125,纳入其他的生物标志物与是否结合成像技术评价均可达到所需的灵敏度及特异性。
4 其它血清标志物
4.1 HE4
人附睾蛋白4(HE4)是一种新的肿瘤标志物[12]。正常生理情况下,HE4可用于卵巢癌的早期诊断、鉴别、治疗监测及预后评估。在93%卵巢浆液性肿瘤和100%子宫内膜癌中会出现HE4升高的现象。同样重要的是,HE4可以从卵巢恶性肿瘤中区分子宫内膜异位,它的敏感性为71%,远高于CA-125的64%的敏感性。而且HE4还是对于子宫内膜腺癌的潜在标志物[13]。HE4还获得美国FDA批准用于疾病复发或进展的监测而不仅仅是筛选。临床医生还可通过HE4联合CA125计算ROMA指数(恶性风险计算方法),对女性盆腔肿块的上皮性卵巢癌进行风险分级。
4.2 间皮素
间皮素是一种糖基化磷脂酰肌醇连接到细胞表面分子由间皮细胞所表达。obulhasim等人对44例卵巢肿瘤标本的研究发现间皮素在卵巢浆液性囊腺癌及卵巢浆液性交界性肿瘤的表达为100%。卵巢肿瘤中间皮素阳性CpG位点的甲基化为6%-56%,间皮素阴性的为13%-79%。作者明确卵巢癌中间皮素基因启动子区CpG位点不同层次的甲基化/去甲基化[14]。间皮素和CA125联合检测卵巢癌比单个标记物灵敏度更高。在早期卵巢癌患者间皮素在尿中42%升高,血清中12%升高[15]。
4.3 甲状腺运载蛋白
甲状腺素运载蛋白(TTR)是一种反应营养状况的前白蛋白指标,急性期反应物参与了肿瘤的发展[16]。TTR是血清甲状腺素的主要载体,通过视黄醇结合蛋白参于视黄醇转运。与健康对照者、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌组相比,在晚期卵巢癌患者血清中全长TTR水平下调。截短形式的TTR缺乏了N-末端的十个氨基酸。除了蛋白水平的突变,TTR还存在不同的异构体[17]。联合CA-125、ApoA1和转铁蛋检测358份血清,对于早期卵巢癌的敏感性和特异性分别为96%和98%[18]。
4.4 ApoA1
ApoA1是一种高密度脂蛋白成分。外源性ApoA1防止小鼠体内的肿瘤的发展,ApoA1浓度下降与卵巢癌相关,卵巢癌患者的血清ApoA1水平下降具体反应机制尚不清楚,学者提出可能是与自由基介导的细胞生物膜形成相关的脂质过氧化损伤相关[19]。ApoA1可用于早期卵巢癌检测的生物标志物,也可用于卵巢癌治疗的一个有前途的治疗剂[20]。当ApoA1联合CA-125和TTR,检测的灵敏度和特异性均升高,对于Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌的敏感性为93.9%,特异性为95%[21]。
4.5 VCAM
VCAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一,广泛存在于活化内皮细胞,平缓肌细胞、骨髓基质细胞、巨噬细胞、树突状细胞集成纤维细胞等表面。这一因子在1989年被首次鉴定,分子量为100 KD。其生物学作用包括参与调节炎症反应,细胞和组织的分化、发育、免疫应答以及参与淋巴细胞归巢等,再循环及肿瘤的扩散,转移等。与健康对照组相比,VCAM-1蛋白优先表达在卵巢癌患者间皮细胞。使用共培养试验系统观察到卵巢癌细胞侵袭到间皮。当VCAM-1联合CA-125和其他的生物标志物联合检测,对于早期卵巢癌的灵敏度为86%,晚期为93%灵敏度,98%特异度[22]。
4.6 IL-6和IL-8
IL-6是一种促进炎症的急性时相反应物。在原发性卵巢癌的114例患者50%发现了高水平的IL-6。IL-6的敏感性低于CA-125[23]。IL-6也与较差的临床预后相关[24]。结合C-反应蛋白、CA-125、血清淀粉样蛋白A(SAA),IL-6和IL-8联合检测,对于卵巢癌敏感性为94.1%,特异性为93.1%[25]。IL-8是一种招募白细胞的急性时相反应物。循环血中的抗IL-8 IgG抗体对于早期卵巢癌(Ⅰ期和Ⅱ期)的特异性为98%,灵敏度为65.5%[24]。
4.7 B7-H4
B7-H4是近年来发现的T细胞共刺激分子B7家族的新成员,它可通过抑制T细胞的增殖、细胞因子的合成和细胞周期的进展而发挥下调T细胞免疫功能的作用。研究表明,B7-H4在卵巢癌中呈过表达状态,而在正常组织和良性卵巢肿瘤中极少表达或不表达。B7-H4在卵巢癌早期诊断方面具有较高的特异性和敏感性。因此认为,B7-H4有望成为卵巢癌新的肿瘤标记物[26]。西蒙等人用酶联免疫吸附分析2500例血清、腹水和组织裂解液标本,发现与正常组织相比卵巢癌组织表达高水平的B7-H4蛋白。B7-H4在所有的血清中低水平表达,但与健康对照组或女性妇科良性疾病相比卵巢癌患者表现出高水平的B7-H4。联合CA-125与B7-H4检测早期卵巢癌患者,在97%特异性时敏感度从52%增加为65%[27]。
4.8 血清淀粉样蛋白A(SAA)
血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)是一种急性时相反应蛋白,属于载脂蛋白家族中的异质类蛋白质,相对分子量约12 000。与 C 反应蛋白(CRP)类似,血清淀粉样蛋白A的含量浓度是反映感染性疾病早期炎症的敏感指标,有助于诊断炎症、评估其活性、监控其活动及治疗。实时定量PCR分析在卵巢癌的SAA1 SAA4基因的过度表达[28]。与健康对照组相比,早期病例的免疫蛋白质组学数据显示,血浆SAA水平大幅提高。与CA-125联合检测筛查卵巢癌可达95.2%的准确率[29]。
4.9 转铁蛋白
转铁蛋白(79 kDa的)是血浆中主要的含铁蛋白质,负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。以TRF-Fe3+的复合物形式进入骨髓中,供成熟红细胞的生成。已有研究表明转铁蛋白在卵巢癌患者的血清中下降[30]。联合检测CA-125、转铁蛋白结合、TTR和ApoA1对于早期卵巢癌的敏感度可达89%,特异性达92%[31]。
4.10 骨桥蛋白
骨桥蛋白(OPN)是一种由血管内皮细胞和成骨细胞合成的与骨重塑以及免疫功能相关的粘合剂糖蛋白。OPN具有抑制细胞凋亡的能力。基姆等人利用107例血浆样品用cDNA阵列研究,发现在侵袭性卵巢癌和卵巢交界性肿瘤有显著高水平的OPN的表达[32]。OPN参与肿瘤转移和肿瘤进展,是一种监测复发的有用标志物。OPN作为唯一的生物标志物的敏感性为81.3%,结合CA-125联合检测的敏感性为93.8%,但特异性较低为33.7%[33]。
4.11 血管内皮生长因子
VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子,可在体内诱导血管新生。与良性肿瘤患者相比血管内皮生长因子水平在肝癌患者的血清和囊液显著升高。腹水中高VEGF水平液似乎与较短的无病生存率和总生存率显著相关。当与CA-125联合检测时敏感性为77%,特异性为87%[34]。VEGF的抑制作用已被证明能够抑制肿瘤的生长和腹水,和抑制肿瘤的侵袭和转移[35]。
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2015-10-14)