新型微乳载药系统的研究进展和应用前景

王传邦，刘亭亭，牟丽秋，胡旖耘，向大雄

(1．中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011； 2．湖南省中药制剂新技术重点研究室，湖南 长沙 410011；3．中南大学药学院，湖南 长沙 410013)

新型微乳载药系统的研究进展和应用前景

王传邦1，2，3，刘亭亭1，2，3，牟丽秋1，2，3，胡旖耘1，2，3，向大雄1，2，3

(1．中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011； 2．湖南省中药制剂新技术重点研究室，湖南 长沙 410011；3．中南大学药学院，湖南 长沙 410013)

微乳在药学领域的应用价值已得到广泛认可，但其在实现临床应用的过程中依然存在一些阻碍。该文中介绍几种新型微乳的研究进展和其在药学中的应用实例，并对其未来的应用前景进行了简单的阐述。

微乳；无表面活性剂微乳；固体化微乳；中药复方微乳

微乳（microemulsion，ME）最早是在1943年由Hoar等[1]提出，并在1959年由Schulman采用染色法于电子显微镜下证实了其存在。微乳自提出以后，引起了广泛关注，其基础理论和应用研究均取得迅速发展[2]。但直到近30年，微乳在药学领域中的研究才日渐活跃[3]。随着研究的逐渐深入，微乳作为新型给药系统的优势日渐显现，其促进药物吸收和增强药物疗效的作用已得到广泛认可[4]，且在肿瘤的防治、多药耐药的抵抗和靶向给药等方面也具有良好的应用前景[5－7]。

微乳的粒径在10～100 nm，是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂以一定比例组成的热力学稳定的分散体系，整个体系为透明或半透明的油水混合系统[8]。微乳在结构上可分为油包水型（W／O）、油水双连续型（bicontinue）和水包油型（O／W）。目前，新型材料和新技术日新月异[9]，微乳在药学领域的研究也随之取得了显著进展，如Novartis公司开发的环孢素A自微乳软胶囊（新山地明）1994年在德国成功上市。Kovarik等[10]的研究显示，180 mg新山地明和300 mg山地明具有相同疗效，这表明环孢素A制备成微乳制剂后明显改善了药物的相对生物利用度。Abbott公司开发的抗HIV药利托那韦微乳也已上市销售，Surjyanarayan等[11]的研究显示，该微乳制剂的生物利用度是普通片剂的10．68倍。由韩国大元制药生产的丙泊酚微乳是目前已经上市的微乳注射剂，Baker等[12]的研究显示，该产品可消除采用脂类溶剂制备的丙泊酚制剂所产生的如感染、胰腺炎和高甘油三酯血症等不良反应。此外，还出现了各种功能性微乳载药系统，如pH敏感型微乳、磁性敏感型微乳和温敏型微乳等，其制备工艺和质量标准也在逐渐成熟。

因此，微乳在药学中的应用价值明确，但研究虽多，可实现临床应用的产品却屈指可数。这是因为微乳在实现应用的过程中依旧有部分问题需解决，如大量使用表面活性剂所造成的毒性反应，如部分液体微乳稳定性低等。现针对这些问题，简单介绍几种特殊的微乳系统，以促进载药微乳在临床实现更好地应用。

1 无表面活性剂微乳

1．1 研究现状

微乳这一概念自提出以来，表面活性剂一直是其不可缺少的一个重要组成部分，而无表面活性剂微乳（surfactant－free microemulsion，SFME）则是指在没有传统表面活性剂存在下所形成的的微乳液，打破了微乳必须有表面活性剂存在才可形成的传统观念。

1977年，Smith等[13]报道了由正己烷－异丙醇－水所形成的W／O型微乳，首次证明了在适宜条件下，无表面活性剂存在时也可形成微乳液。Smith等制备了正己烷－异丙醇－水所形成的伪三元相图，结果显示，当水和正己烷摩尔比在0．072∶1～2．9∶1范围内，可往溶液中滴定异丙醇至澄清而形成稳定的微乳液，并同时提出，固定的系统是否形成了微乳液，可通过Prince′s模型来判断。根据该模型，微乳系统中的动态界面张力将为零，而正己烷－异丙醇－水之所以可形成微乳，可能正是因为异丙醇自身具有稳定微乳液的性质，使整个系统符合Prince′s模型。1979年，Borys等[14]采用W／O正己烷－异丙醇－水微乳体系研究了酯水解反应。1987年，Puig等[15]研究了氯化钠对烷烃（C8－C12）－丙醇 －水体系界面张力和相行为的影响，结果显示其变化规律与存在表面活性剂的体系类似，但液体界面张力稍高。2006年，Zoumpanioti等[16]再次利用正己烷－异丙醇－水微乳系统对酶催化反应进行了研究。

我国学者 Ni等[17－18]一直致力于无表面活性剂微乳的研究，先于2008年发现呋喃甲醛－乙醇－水和呋喃甲醛－N，N－二甲基甲酰胺（DNF）－水这2个三元体系在一定条件下可形成无表面活性剂微乳；2010年又发现苯－乙醇－水三元体系可形成无表面活性剂微乳[19]，在苯 －乙醇－水的三元相图中存在1个单相区和1个双相区，并测定了微乳单相区的电导率，结果显示，存在双连续微乳区和O／W型微乳区，而微乳液的粒径均在20～50 nm。2011年，又发现，油酸－正丙醇－水三元体系可形成无表面活性剂微乳，在其伪三元相图中也呈现出1单相区和1双相区，其中单相区体系在搅拌和静止条件下均为澄清液体，双相区体系在搅拌时为浑浊液体，静止时出现分层现象，分为上下2个澄清相[20]。该试验结果与Smith等人所报道的正己烷－异丙醇－水三元体系一致。因此，油酸－正丙醇－水在一定条件下也可形成无表面活性剂微乳。此外，他们还采用冷冻断裂和低温透射电子显微镜测定了3种类型微乳的微结构，并对整个体系电导率的变化做了详细测定，结果均显示与常规微乳一致，存在W／O、双连续型和O／W 3种类型微乳。2013年，周芳霞等[21]又发现呋喃甲醛－甲醇－水在一定条件下也可形成无表面活性剂微乳，同时给出了该体系室温下的三元相图，并测定了该体系电导率随水含量变化的规律，还重点评价了该体系的稳定性。结果显示呋喃甲醛－甲醇－水的三元体系具有良好的稳定性，并且推断，液滴所带负电荷和热效应是影响该体系微乳形成和稳定性的关键因子。

1．2 应用情况

目前，仅有少数无表面活性剂微乳用于载药方面的研究。如Bajaj等[22]研究和制备了装载抗病毒药奈韦拉平的无表面活性剂壳聚糖微乳液，该体系主要由石蜡油、水相和壳聚糖组成，制备了含有不同壳聚糖的乳液，并对所得乳液的粒径、电位、黏度、包封率、稳定性和体外释放度等进行了研究，结果所得4种含不同浓度壳聚糖的乳液电位均在60 mV以上，这从侧面体现了整个体系的稳定性；稳定性结果显示，体系平均粒径的稳定性与壳聚糖的浓度呈正相关；药物包封率结果显示，壳聚糖浓度为0．5%，1．0%和1．5%的乳液药物包封率分别为68．49%，83．99%和85．88%，其对应的体外释放度分别为90．70%，77．00%和50．60%，这表明该体系可实现对奈韦拉平的装载和释放。但在整个试验过程中，该体系的粒径都偏大，原因可能是因为壳聚糖增加了基质的黏性，并在水的界面形成了致密的亲水性聚电解质刷以稳定油水界面，同时通过位阻和静电力防止液滴的聚集。Robert等[23]则制备了水－丙酮－超临界CO2无表面活性剂似微乳系统，主要采用拉曼散射证明了该体系的存在，并对布洛芬在该体系的溶解性进行了研究，结果显示，布洛芬在丙酮－水混合溶剂中布洛芬不溶解，在加入超临界CO2后完全溶解，表明该体系具有装载疏水性药物(如布洛芬等)的潜力。

无表面活性剂微乳还可作为酶催化反应溶剂，因为有的酶必须在水环境中才可发挥催化活性，但其反应底物不溶于水，而微乳液体系可模拟大多数酶的天然环境以维持生物活性和稳定性，与含表面活性剂微乳比较，无表面活性剂微乳在反应产物的分离和酶回收方面具有显著优点。无表面活性剂微乳在纳米材料的制备中也具有显著优势，但传统含表面活性剂的微乳存在局限性，制备出来的纳米材料都负载表面活性剂，会影响其在某方面的应用，尤其在药物装载中的应用。如Hu等[24]在十二烷基硫酸钠－水－异辛烷反相微乳液中合成了镁铝类水滑石薄片，但都插有表面活性剂阴离子，而若采用无表面活性剂微乳则可从根本上解决该问题。

1．3 应用前景

表面活性剂是制备传统微乳的关键，微乳中表面活性剂的用量通常高达5% ～30%[25]。大量表面活性剂的使用增强了毒性，限制了微乳的使用[26]。如聚乙烯蓖麻油（cremophore EL）是目前制备微乳常用的表面活性剂，具有良好的乳化作用和增溶作用，但仍存在诸多安全性问题，如急性超敏反应发生率高达40%，还具有外周神经毒性、细胞毒性和中毒性肾损害等。其他微乳中常用的表面活性剂如聚氧乙烯脂肪醇醚类和吐温类等，在高浓度静脉给药时也可引起溶血或其他不良反应，长期服用还存在长期积累性毒性，因此传统微乳大量表面活性剂的存在增强了发生不良反应的风险，限制了微乳在临床的使用。而无表面活性剂微乳可从根本上解决该问题，不仅避免表面活性剂不良反应的发生，还可降低制剂生产成本。因此，无表面活性剂微乳在药学中具有良好的应用前景。但是，目前对于无表面活性剂微乳的研究还有限，认识尚为肤浅，其形成机理、制备规律和溶剂的选择等亦无成形理论，这应是日后研究的重点内容，相信无表面活性剂微乳在药学领域得到广泛应用指日可待。

2 固体化微乳

2．1 研究进展

微乳传统的存在形式是液态，近年来在微乳的基础上发展了自微乳释药系统（self－microemulsion drug delivery system，SMEDDS）。自微乳释药系统是由油相、乳化剂和助乳化剂组成的混合物，口服后遇体液可在胃肠蠕动下自发形成粒径低于100 nm的微乳，该类微乳为O／W型微乳。随着制备工艺的不断创新和材料技术的迅速发展，在此基础上诞生了新型药物转运系统，即固体化自微乳给药体系。

自微乳形成机制：自微乳形成的机制尚未研究透彻，目前主要有以下几种理论[27－28]。1)界面膜－液晶理论。SMEDDS在用水稀释后，乳化剂可降低乳滴的界面能，在水分不断深入的同时，所有接近界面的成分均形成液晶相，有助于水分迅速渗入界面，再辅以轻微搅拌，界面则可自动破裂并形成乳滴。2）增溶理论。油水体系与表面活性剂在无其他成分存在时也可形成微乳，因为高浓度的表面活性剂可形成大量胶束，对油或水具有增溶作用，油水可进入胶束内部，从而引发“肿胀”，肿胀的胶束即为分散的液滴。3）表面张力学说。界面张力是微乳形成过程中的关键因素，体系中表面活性剂的用量越大，油水界面张力越低，当浓度上升到一定程度时，在助乳化剂的作用下可产生混合吸附，界面张力因此出现负值，为达热力学平衡，体系自发分散为微细液滴。4）热力学理论。若体系分散过程中的熵变高于分散体表面积增加所需能量时，就会发生自乳化。

自微乳体内吸收机制研究进展：Gao等[29]对SMEDDS的吸收机制进行了研究，认为SMEDDS进入人体胃肠道后会形成微粒，微粒的形成显著增加了药物与胃肠道的接触面积，进而通过被动扩散、细胞旁路和转运蛋白等机制促进药物吸收。此外，处方中的脂质还有助于人体肠道中乳糜微粒的产生，从而促进脂溶性药物通过淋巴途径被吸收。

固体微乳固化技术研究进展：装载了药物的SMEDDS通过固化技术处理后方可得固体微乳，如片剂、颗粒剂或微丸等，因此选择合适的固化方法对于制剂最终的质量至关重要，目前研究较多的固化方法包括[30]：一是固体载体吸附技术，是指将液态的SMEDDS与合适的载体进行混合，使药物吸附在固体载体表面，从而制备成粉末或颗粒剂，以增强流动性；二是挤出滚圆技术，是指将药物与辅料充分混合后，通过制软材、滚圆和干燥等步骤进行固化；三是喷雾干燥技术，是指将液态的SMEDDS吸附于载体并充分混合，再通过喷射于热空气室中蒸发水分，从而获得干燥微粒，干燥颗粒还可进一步加工，制备成片剂或胶囊等。其他的还有模具灌注法、熔融制粒法和离子凝胶化技术等。

2．2 应用情况

固体微乳给药起步时间虽然不久，但已有不少相关的药物报道，主要应用的剂型包括微丸、片剂和微球等。

微丸：Franceschinis等[31]制备了尼美舒利自乳化微丸，主要研究了处方中各成分对微丸性质的影响，并采用多态模型进行了评价，结果显示，油相与表面活性剂比例为1∶4时微丸的体外释放情况和吸收情况均为最佳。Abdlla等[32]制备了地西泮自乳化微丸，微丸粒径小、圆整度好、载药量高，与不含自乳化成分的微丸比较，其地西泮释放度和释放速率都显著升高。Wang等[33]制备了尼群地平自乳化微丸，体外试验结果显示，自乳化微丸30 min的溶出度高达80%，而普通片剂仅为35%，两者之间具有显著性差异，且前者的生物利用度也是后者的1．6倍。

片剂：Nazzal等[34]制备了含辅酶Q的微乳片剂，其主要辅料为微晶纤维素、麦芽糖糊精和乙烯吡咯烷酮，在获取最佳处方后还对药物的释放进行了研究，结果显示，可通过增加片剂中微晶纤维素细粉和胶体二氧化硅的含量来对药物的释放进行控制。Ali等[35]制备了调血脂药阿托伐他汀钙自微乳片剂并进行了体外的评价，其处方包括Transcutlo P，Lutrol F68和Gelucire 44／14，辅料包括二氧化硅、MCC和Na－CMC等，共制备了6种不同比例的制剂，并对其粒径、自乳化效果和体外释放等进行比较，得到了最优比处方，该比例所制的片剂复溶后自乳化效果好，药物体外释放度可高达90%。

2．3 应用前景

自微乳给药体系传统的存在形式通常是液体制剂或软胶囊，作为液体制剂，往往存在诸多缺陷，如储存携带不易、稳定性低、剂型选择少，而制备成软胶囊则可能由于软胶囊壳自身的性质限制很多药物的装载，软胶囊壳中的水分也可能迁移至微乳液中改变微乳相的组成。而固体化微乳将液体微乳和固体制剂二者的优势合二为一，不仅具备微乳促进吸收等一切特性，还增强了药物制剂的物理化学稳定性，克服了微乳包装、贮藏和携带等方面的不便。此外，固体化微乳还可通过各种制备技术制备成缓释制剂、控释制剂和植入剂等，给微乳的制备提供更多剂型的选择余地。因此，固体化微乳在药学领域的研究和应用将越来越广泛。

3 中药复方微乳

3．1 研究现状

中药复方是中医临床药物治疗的独特之处，是中医辨证论治精髓之所在，也是祖国医药学的重要组成部分，其临床疗效已得到肯定，故对中药复方给药系统进行深入的研究，对于继承和发展中医药理论具有重大意义。20世纪90年代，国内开始了中药及其复方给药系统的研究，目前已取得了部分进展，现已在国内上市的中药复方制剂有雷公藤缓释片和正清风痛宁缓释片。中药复方有其独特的优点，但其固定的特点也限制了发展。目前，中药复方的研究中主要存在问题：中药复方药味多，成分复杂，并且设计的制备工艺和炮制工艺多，药效的物质基础也尚不明确；传统的中药复方制剂往往存在稳定性差、生物利用度低等缺陷。均阻碍了中药复方给药系统的发展，但中药复方的研究不可停滞，因此寻找新型给药系统，开创新的可行思路，才能进一步深入地研究中药复方给药系统，促进其临床应用，而中药复方微乳就是众多新型给药系统中最有应用价值的给药系统之一。

3．2 研究进展

中药复方是中医所具有的独特魅力，需要中医系统理论和广泛临床经验作支撑，因此中药复方微乳的研究目前主要集中于中国学者。

中药醒鼻方是福建中医药大学附属人民医院黄守林主任的经验方，主要包括徐长卿和蝉蜕等多味中药材，具有开窍醒鼻和清热疏风功效[36]。吕凤芹等[37]则以该复方为基础药制备了中药醒鼻方丹冰自微乳给药系统，通过溶解度测定、三元相图和单纯形网格法筛选出了最优处方，该复方微乳处方选择油酸乙酯为油相，聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂，二乙二醇单乙基醚为助表面活性剂，其比例为20∶45∶35，所制备的复方微乳粒径均为34 nm，微乳中装载的丹皮酚和冰片量分别为16%和2%；稳定性试验显示，所得复方微乳3个月内外观和粒径等均未发生明显变化。

湿疹方是治疗湿疹的临床经验方，由黄连、苦参和冰片等中药材组方，目前多以洗剂在临床应用，存在作用时间短、载药量小和生物利用度低等缺陷。涂瑶生等[38]以湿疹方为模型药物制备了中药复方微乳，通过单因素考察和三元相图筛选了复方微乳的组分，并通过考察体外经皮渗透速率对处方进行了优化，最终所得复方微乳粒径为（24．54±0．22）nm，并且其中黄连生物碱和丹皮酚稳态透皮速率(JS)分别为114．70 μg／（cm2·h）和74．09 μg／（cm2·h），与目前常用的洗剂进行比较，分别提高了16和10倍。

3．3 应用前景

中药和天然药物在疾病中的防治效果已得到认可，全世界的医药研究者对中药也越来越重视，而中药复方是中药中十分具有实用价值的研究方向之一，而新型给药系统与传统中药的结合又已成为当前中药制剂研究的热点。其中新型给药系统微乳装载中药的研究已较多，也已显示多方面的优势，如增强天然药物溶解度、促进吸收和增强稳定性等，但中药复方微乳的研究才刚刚开始，若能通过微乳这一新型给药系统可同时增溶不同药物的特点，实现微乳对中药复方的装载，则对于提高中药液体制剂的生物利用度具有重大意义。

4 展望

微乳作为新型给药系统，已得到广泛应用，可促进吸收、增强疗效、降低毒副作用，在解决中药方面所存在的缺陷时具有独特优势，且给药方便、制备工艺简单。但微乳本身尤其是乳化剂等的毒副作用限制了其临床应用。关于中药复方的研究更是刚起步，但随着对无表面活性剂、固体化微乳和中药复方微乳研究的逐渐深入，所有限制微乳临床应用的难题都将迎刃而解。

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Research Progress and Application Prospect of Several New Types of Microemulsion System

Wang Chuanbang1,2,3,Liu Tingting1,2,3,Mu Liqiu1,2,3,Hu Yiyun1,2,3,Xiang Daxiong1,2,3

(1．Department of Pharmacy,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan,China 410011; 2．Institute of Clinical Pharmacy,The Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan,China 410011; 3．Key Laboratory for New Technology of Chinese Medicine Preparations of Hunan Province,Changsha,Hunan,China 410013)

The application value of microemulsion in the pharmaceutical has been widely recognized，but there are still some obstacles in the process of clicical application．This paper is based on some problems about the study of microemulsion,and introduces the research progeress,application and application prospect of several new microemulsion．

microemulsion;surfactant－free microemulsion;solid microemulsion;Chinese herbal compound microemulsion

R944

A

1006－4931(2016)01－0005－06

王传邦，男，硕士研究生，研究方向为药物制剂与新剂型，（电子信箱）wcb1159395942＠163．com；向大雄，男，博士研究生，教授，博士研究生导师，研究方向为中药新型给药系统及中药新资源，本文通讯作者，（电话）0731－85292093（电子信箱）xiangdaxiong＠163．com。

2015－06－30)