中西药联合应用研究现状分析

宋如，徐德生

（1．上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021；2．江苏省苏州市中医医院，江苏 苏州 215009）

中西药联合应用研究现状分析

宋如1，2，徐德生1

（1．上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021；2．江苏省苏州市中医医院，江苏 苏州 215009）

中西药联用在临床非常普遍，联用时往往会产生药物相互作用，影响治疗结局，联用不当还可能增加药品不良反应的发生。根据相关文献，分别从药物相互作用机制的体内外研究、临床病例研究和不良反应监测等方面对中西药联用研究现状进行阐述和分析，旨在为临床合理选择中西药联用和开展中西药联用药物警戒提供参考。

中西药联用；药物相互作用；药品不良反应；临床研究；药物警戒

中草药在国内临床的使用非常普遍，同时在世界范围内作为补充或替代药物的应用也越来越广泛[1－2]。在其使用过程中，不可避免地面临与西药联合应用的问题。合理的中西药物联用能够起到增效减毒的效果，但中药成分复杂，若联用不恰当则不仅可能影响治疗的效果，还会增加不良反应的发生[3]。因此，中西药联用的安全性引起了广泛关注，医药人员应及时掌握中西药联用的相互作用机制及临床配伍禁忌，对提高医疗质量、安全用药极为重要。在此拟从体内外试验、临床研究及不良反应监测等方面，对目前中西药联用的研究进展进行阐述，分析临床应用中存在的问题，为临床中西药合理联用提供参考。

1 相互作用机制研究

1．1 药代动力学研究

随着液相色谱／质谱（LC／MS）、指纹图谱等先进技术的应用，中药的成分越来越明确，中药中含有的有机酸类、麻黄碱类、氰苷酸类、金属离子、鞣质类等成分，可从理化、药动、药效等多方面对西药产生影响[4]。目前，对中西药相互作用的研究主要基于药代动力学研究[5]。中西药联用可调节药物代谢酶和转运体的表达和功能，从而产生相互作用，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，并可能导致严重的毒副作用或治疗失败。

影响吸收：中西药联用后，可生成络合物或复合物，改变药物溶解度，或通过改变胃肠道酸碱度、肠道菌群，以及胃肠蠕动影响联用药物的吸收。小柴胡汤与甲苯磺丁脲合用时，前者在同服早期可加快甲苯磺丁脲的吸收，显著提高胃内pH，但不影响甲苯磺丁脲的胃内溶解度和药时曲线下面积(AUC)。小柴胡汤通过抑制胃排空功能来升高甲苯磺丁脲口服后的血药浓度[6]。

影响分布：药物与血浆蛋白结合的能力是影响药物分布的重要因素之一，联合用药时可能产生竞争性结合，导致某些药物效应减弱，不良反应增强。银杏叶与地高辛合用可促进主动脉内皮细胞内Ca2＋水平，使地高辛的游离血药浓度明显升高，易中毒。

影响代谢：许多中草药和西药都是CYP450的底物、抑制剂或诱导剂，联用时易发生CYP450酶介导的相互作用。白花蛇舌草、党参提取物、熟地黄和黄芪抑制CYP3A4的研究结果显示，白花蛇舌草和熟地黄可显著诱导PXR介导的CYP3A4（P＜0．001）；白花蛇舌草还显著诱导CYP3A4的mRNA水平（P＜0．001在250 mg／mL）[7]。尼群地平口服生物利用度不足10%，与水飞蓟宾联用，后者可抑制多种CYP酶和P－糖蛋白(P－gp)，增加尼群地平的 AUC0－t和峰浓度(Cmax)[8]。虎杖与卡马西平联用，虎杖代谢物可通过抑制CYP3A和多药耐药相关蛋白2(MRP2)显著增加卡马西平及其代谢产物的 AUC0－t，而代谢产物生成率降低；组织分析表明，卡马西平及其代谢产物在脑、肝、肾中的浓度显著增加，从而增加了其应用的系统性风险[9]。中成药方面，刘丽雅等[10]考察了消癌平注射液等4种抗肿瘤中药注射剂对人肝微粒体中CYP450酶7种亚型的体外抑制作用，正常剂量下，消癌平注 射 液对人 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和 CYP3A4／5，艾迪注射液对人CYP2C8均有明显抑制作用。徐洁[11]考察了联合应用艾迪注射液对昂丹司琼血药浓度的影响，联合应用后昂丹司琼的 Cmax和 AUC0－t显著降低(P＜0．01)，代谢加快，AUC0－t是给药前的0．58倍。故临床两者合并用药时，需加大昂丹司琼用药量，保证临床疗效。

影响排泄：主要通过影响P－gp及MRP等，改变肾脏和胆汁排泄。Li等[12]研究了50个主要的草药成分对P－gp体外和体内的抑制作用以及相关抑制机制。其中，4种成分包括大黄素、18β－甘草次酸（18β－GA）、脱水穿心莲内酯（DAG）和20（S）－人参皂苷F1[20（S）－GF1]在MDR1－MDCKⅡ和Caco－2细胞中表现出对P－gp显著的抑制作用（N 50%）。在雄性SD大鼠体内，联用地高辛和大黄素或18β－甘草次酸，地高辛的 AUC0－t和 Cmax分别增加了约51%和58%。此外，18β－甘草次酸（18β－GA）、脱水穿心莲内酯（DAG）和20（S）－人参皂苷F1和Rh1在10 μmol／L时显著抑制CYP3A4／5的活性，而大黄素激活咪达唑仑在人肝微粒体的代谢。甘草能竞争性抑制MRP2，减少甲氨蝶呤的胆汁排泄，同时增加肝脏中谷胱甘肽的浓度[5]。

1．2 药效学研究

协同作用：中西药联用合理，配伍可产生协同作用，增强药效，减轻不良反应和毒性作用。联合抑菌试验表明，万古霉素联合大蒜素或川芎嗪抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的最低抑菌浓度(MIC)分别为（0．78±0．26）μg／mL和（0．46±0．31）μg／mL，均显著低于万古霉素单独使用时的 MIC(P＜0．01)；万古霉素联合大蒜素的分级抑菌浓度指数(FICI)为(0．41±0．15)，万古霉素联合川芎嗪的FICI为(0．71±0．24)，分别表现为协同作用和相加作用[13]。朱国琴等[14]采用血清药理学方法研究了珍菊降压片及组方中中药部分与西药部分对ECV－304人脐静脉内皮细胞中可能与高血压相关的候选基因表达变化的影响，结果珍菊降压片中西药配伍后表现出不同于中药组、西药组的作用靶点，可发挥出不同于中药或化学药物单独使用时的作用，二者具有协同作用。

拮抗作用：即两药合用的效应小于其分别作用的总和，或出现不良反应甚至中毒反应。中药麻黄及制剂中的麻黄碱成分属拟肾上腺素药，具有兴奋α受体、收缩周围血管、可竞争性阻碍降压药(如利血平、降压灵、胍乙啶等)在组织内的储存、刺激释放去甲肾上腺素的作用，进而提高组织内肾上腺能神经介质的浓度，升高收缩压及舒张压，联合应用可产生拮抗作用，减弱药效[15]。

1．3 配伍稳定性研究

国家食品药品监督管理总局在《2011年国家药品不良反应监测年度报告》中已对中药注射剂合并用药现象进行过分析，提醒合并用药可能会加大中药注射剂的安全风险。但就2013年中药注射剂不良反应报告数据分析，合并用药现象并未得到有效缓解。2013年中药注射剂不良反应／事件报告数量排名前20位的药品，总体报告涉及合并用药的占41．0%，严重报告涉及合并用药的占54．1%。国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》中清开灵注射剂死亡病例报告分析显示，81%的患者存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况；合并用药品种在1～6种之间，主要为抗菌药物。双黄连注射剂死亡病例报告分析显示，80%的患者有合并用药，多数合并使用了1～4种注射剂，主要为利巴韦林、青霉素、地塞米松、头孢曲松、清开灵、头孢噻肟钠等。张俊华等[16]对双黄连注射剂与西药配伍研究进行了系统评价，共纳入60篇文献，其中试验研究38篇。所有研究共涉及西药注射剂53个，并以与β内酰胺类、氨基苷类及喹诺酮类抗生素配伍的研究为多，共发现31个配伍禁忌。肖晓娟等[17]通过稳定性试验研究发现，清开灵注射液与青霉素、氨苄西林配伍，在 276 nm、324 nm波长处测得的吸收度较单独的清开灵注射液的吸收度降低，不宜配伍；与头孢唑林钠配伍，有黄褐色沉淀生成，且同样的吸收度降低，不宜配伍。

相关配伍研究还显示[18]，常用中药注射剂热毒宁注射液与甲硝唑配伍液不稳定，鱼腥草注射液与更昔洛韦和维生素B1配伍后pH均超过了注射剂允许的范围。除了庆大霉素注射液、5%／10%葡萄糖注射液外，鱼腥草注射液与其他注射液配伍含10 μm微粒数均超过药典规定，与左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、地塞米松和维生素C配伍后，鱼腥草素的含量下降均接近甚至超过10%[19]。

2 临床研究

临床中西药联用较多的是心血管药物、抗菌药物和抗癌药物，并有相关临床研究报道。Lee等[20]在心脏瓣膜置换患者中进行随机双盲交叉试验，研究华法林和韩国红参间的相互作用，结果显示，韩国红参无增强抗凝血的作用，平均国际标准化比值(INR)因为联用韩国红参降低了，但无显著的统计学意义。林明宝[21]研究了中药引发过敏反应的危险因素，结果提示联合用药与中药注射剂引发严重过敏反应的卡方检验具有显著性差异(P＝0．001)，相对危险度(OR)为1．479，说明联合用药是中药过敏反应的高风险因素；中药引发过敏反应的高风险联合用药药物为青霉素、维生素C、地塞米松及头孢类抗生素等。而2013年不良反应／事件报告中，抗感染药中注射剂比例较总体报告中注射剂比例高出14．5%。Andrew等[22]评估了癌症患者临床经常联用的圣约翰草、水飞蓟素、大蒜、人参的体外研究数据与临床效果的关联性。体外数据显示，圣约翰草短期可抑制CYP3A4但长期暴露后则有诱导作用，在临床研究中圣约翰草联用咪达唑仑或抗癌药物（伊立替康和伊马替尼），结果如预期所示，降低了这些药物的血浆水平。大蒜在体外对CYP3A4无影响，在临床研究中大蒜也未影响咪达唑仑和多西他赛的药代动力学。水飞蓟和人参在体外主要表现对CYP3A4的抑制作用，然而在临床研究中未显示与咪达唑仑、伊立替康、多西他赛和伊马替尼的药代动力学相互作用。可见，体外数据作为第1指标用于预测中西药物联用的潜在药代动力学相互作用是有用的。然而，水飞蓟和人参在体外和临床结果之间显示的差异，表明需要临床研究进一步确认潜在的相互作用。

此外，Kim等[23]对联用中草药引发药物性肝损伤的可能性进行了回顾性研究，纳入892例病例，结果显示，患病率为0．56%(5／892)，95%的可信区间为0．07%～1．05%，总体而言，肝损伤的临床症状轻微。因此认为，同时使用中草药是比较安全的。Jeong等[24]对住院期间接受草药处方的313例（男87例，女226例）患者进行前瞻性研究，探讨中西药联用引起肝功能不良反应的发生率，结果表明，单用中草药相对安全，但草药和西药同时服用时不良反应的风险可能会增加。

3 不良反应病例报告和药物警戒

3．1 中草药单药及中成药与西药联用

庄洁等[25]汇总了国内中西物联用致不良反应病例报告，主要涉及中药、中成药与心血管系统西药、抗菌药物、抗炎镇痛药物等的联用，包括常见的中药人参、蟾酥、北五加皮、龙骨等，中成药麝香保心丸、六神丸等，中西药注射剂联用不良事件的报道更多见。国外报道的主要是补充或替代药物，包括槟榔子、葡萄柚、银杏等[7]。但由于中药名称不统一、植物来源不同、加工不规范等原因，在其应用及不良反应上报过程中存在许多问题，因此需建立标准化中药库，以规范其应用并利于其不良反应的收集。而更为严重的问题还在于，仅有不到40%的患者会把服用中草药的情况告诉医生；很多医生尚未意识到中草药－西药相互作用的潜在风险[26]。中成药不良反应上报系统已建立但并不断完善[27]，国家药品不良反应监测中心收到的药品不良反应报告有15%～20%涉及中成药，尤其是中药注射剂。药物安全性监测和风险管理模型尚在探索中，中成药的自发呈报系统也已有研究[28]。但确定为中西药物联用的不良反应呈报较少，因其影响因素较多。此外有统计结果显示，目前的药品不良反应报告存在一定的漏报率，报告质量也需要提高[29]，因此需要新的监测及预警方式作为补充。

3．2 含西药成分的中成药

2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1 885例，不良反应／事件主要累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及其附件等，其中严重病例报告共计48例，占所有报告的2．55%，无死亡报告。而使用感冒通引起的可疑药品不良反应病例主要有上消化道出血、血尿、过敏反应等，其中血尿219例，上消化道出血9例，急性肾功能衰竭6例，死亡2例。2013年国家药品不良反应监测年度报告中，中成药口服制剂不良反应／事件报告排名第1位的鼻炎康片也是含化学药成分的中成药品种。引起不良反应的主要原因是重复用药，一些医生及社会药店对其包含西药的情况不了解，同时说明书中对西药成分和剂量表述不明也是原因之一[30－31]，均可通过提前预警减少发生的。

3．3 中药复方

Cho等[32]研究了华法林与草药的相互作用，82种中药材用于27例患者，确定了华法林和部分中药处方之间潜在的相互作用，应用mDIP标准评估有5%发病率，应用WHO－UMC标准评估则有10%发病率，因此提出在华法林与中草药联用时应监测凝血酶原时间(PT)／INR，并鼓励和教育患者报告不良事件。目前，中药复方不良反应的病例报道仍较少，复方成分复杂往往难以判断相关性，且不良反应可能与其煎煮、服用等过程有关，其不良反应的推断依据是否与单药一致，还缺乏相关证据。因此，尚未建立相应的不良反应监测，也使这一部分中西药联用的安全性存在更多隐患。

4 展望

目前，对中西药联用的研究方法包括体内外研究、人体试验和病例报告等，但这些研究方法均存在局限性。尤其是体外及动物试验，与临床相关性较差，部分推断需要进一步通过临床试验验证。而国内中西药联用安全性研究的临床报道相对较少，今后可采用药物流行病学研究方法，进一步积极探索和评估临床中西药联用实际的风险效益。

目前，从研究结果来看，细胞色素P450和胃肠道P－gp是中西药联用时相互作用最主要的影响途径，同时也是药物代谢排泄的主要途径，两者的抑制剂和诱导

剂均会引起药代动力学的改变。临床中西药联用时，应掌握其代谢机制并积极运用于临床实践中，充分考虑联用对药物活性、剂量等多方面的影响，保证用药安全、有效，必要时可进行药物监测。目前，相关的基础研究已有较大进展，但对于研究结果缺乏系统性的整理和评价，使得临床掌握和运用均存在一定困难。对此，甄亚钦等[33]参照2005年Van Roon等建立的以证据等级为基础的结构化评估程序体系，构建了对草药－西药相互作用进行临床风险评估的证据等级标准，在临床使用中值得借鉴，以促进临床真正得益于目前的研究。

提高医生和药师对中西药联用的安全意识，应鼓励医生和患者主动上报中西药联用不良反应。同时，现代计算机技术发展迅速，可运用计算机建立中西药物联合应用的药物警戒相关数据库，利用数据挖掘[34]、不良反应自发呈报系统等新方法对中西药联用情况进行监测和预警，并提供相应的应急处理方案，将中西药联用的风险降至最低。

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Research Status of Traditional Chinese M edicine Combined with Western M edicine

Song Rujun1,2,Xu Desheng1
(1．Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,China 200021; 2．Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou,Jiangsu,China 215009)

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine had been widely used in clinical,and could cause herb－drug interaction,which may influence treatment outcome．And if the combined application was in an improper way,it may even increase the incidence of adverse reactions．Based on the relevant literature,respectively,the article was to review and analyze the researches of herb－drug interaction mechanism in vivo and vitro,clinical case studies and monitoring of adverse reactions associated with combined medication．Aimed to provide the reference for clinical rational selection and conduct pharmacovigilance of herbs combined with conventional drugs．

Traditional Chinese Medicine combined with western medicine;herb－drug interacion;adverse drug reactions;clinical studies; pharmacovigilance

R969．2

A

1006－4931(2016)01－0001－05

2015－07－05)