丙氨酸氨基转移酶与脑卒中关系的研究进展

项国梁　杨伟民

郑州大学第一附属医院　郑州　450052



丙氨酸氨基转移酶与脑卒中关系的研究进展

项国梁杨伟民△

郑州大学第一附属医院郑州450052

【关键词】丙氨酸氨基转移酶；脑卒中；相关性；分子机制

脑卒中现已成为引起人类死亡的第2位原因，也是人类致残的第1位原因[1]。在中国，根据2012年卫生部统计，近年来脑卒中已成为我国第1大死亡病因，标准化病死率高居世界之首，正以每年9%的速度上升，每年新发脑卒中患者约200万人，生存者中约3/4遗留不同程度的残疾，给国家和众多家庭带来沉重的经济负担。因此，脑卒中危险因素的筛查尤为重要。研究表明，高血压、吸烟、糖尿病、房颤、血脂异常、无症状性颈动脉狭窄、代谢综合征等为脑卒中发病的独立危险因素[2]，但脑卒中的确切病因和危险因素还未完全清楚。近年来已有学者对肝酶水平与心脑血管疾病的相关性进行了研究，如血清胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)等均证实与心脑血管疾病的发生发展密切相关[3-6]。Mayer进一步指出胆红素是机体重要的抗氧化物质，具有防止脂蛋白和脂质氧化的功能，在预防动脉粥样硬化过程中，发挥举足轻重的作用[4]。由此，血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)于肝胆疾病以外临床应用价值也逐渐引起注意。Schindhelm等[7]进行的一项长期大规模随访研究表明，ALT是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素，进一步研究发现，冠心病患者动脉粥样硬化斑块稳定性与ALT水平有关。一般认为，脑心血管疾病存在共同病理基础，国内外学者对ALT与脑卒中关系进行了相关研究，力图阐明二者相关性及内在机制，我们在查阅了国内外相关文献的基础上，对该问题进行了系统的综述。

1ALT概述

ALT 能够可逆催化丙氨酸脱氨变成丙酮酸，而脱下的氨基可以转移给α酮戊二酸从而变成谷氨酸，主要作用于糖氧化与糖异生过程。通过细胞比色分析法，ALT 第一次被Wroblewski 和Cabaud1[8]于1957年正式描述，此后就一直作为一个经典的检测肝脏损害的指标。但ALT 能否作为评价肝脏损害真正的特异性的标记物，目前很有争议。事实上，ALT在肝脏中表达活性最高，亦存在于肌肉、消化道、脑、脂肪组织[9]。在西方，除病毒性肝炎或过量饮酒外，血清ALT活性升高也常见于糖脂代谢紊乱及其相关的非酒精性脂肪性肝病[10](non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。中国台湾的一项流行病学调查[11]显示，NAFLD已成为血清ALT升高的首位原因(33.6%)，而NAFLD 亦被国外研究证实为动脉粥样硬化的危险因素[12-13]。以上均提示ALT可能参与了脑血管病的发病过程。

2ALT与脑卒中发病

2.1欧美人群在The British Women's Heart and Health study[6]中，随机纳入来自全英国23个城镇全科医师登记的3 511名女性，平均随访4.6 a，最终脑卒中发病40例，该研究并未发现ALT与脑卒中有明显的相关(HR=1.10，95%CI0.89～1.36)。一项基于3个独立人群的汇总研究甚至得出脑卒中的总体发病率与血清ALT水平呈负相关(HR=0.64，95%CI0.50～0.81)[14]，这项由Ford等主导的研究显示在the Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk(PROSPER)人群(5 804例，年龄70～82岁，平均随访3.2 a)中无相关性(HR=0.66，95%CI0.50～0.87)，但在the West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOP)人群(6595例，年龄45～64岁，平均随访15年)中呈负相关(HR=0.86，95%CI0.73～1.01)，不过该研究并未进行脑卒中的亚型分析。Weikert等[15]针对德国中年人实施了大规模的前瞻性队列研究[27 548例，年龄35～65岁，随访(8.2±2.2)a]，并对脑卒中分别进行了出血性脑卒中、缺血性脑卒中以及非致死性脑卒中、致死性脑卒中的亚组分析，研究表明血清ALT水平与总体脑卒中的发病率无明显相关(RR=0.95，95%CI0.71～1.26)，但在亚组分析中，观察到其增加了出血性脑卒中的风险(RR=2.00，95%CI1.01～3.96)，降低了缺血性脑卒中的风险(RR=0.66，95%CI0.44～0.998)。

2.2亚洲人群KIM等[16]观察了来自韩国的大样本人群(108 464例，年龄35～59岁，平均随访10 a)，提示ALT与脑出血发病之间存在明显的相关性(RR=1.07，95%CI1.05～1.09)，且男性具有更高风险，但没有观察到与缺血性脑卒中或蛛网膜下腔出血相关。The East Asian Network for Stroke Prevention Study (EANS)[17]是一项纳入了包括中国大陆、韩国、日本、中国台湾地区共279 982例样本(男性156 985例，女性122 997例)前瞻性队列研究，结果显示在东亚男性人群中，血清ALT水平的升高与脑出血风险增加相关(HR=1.04，95%CI1.02～1.05)，而在东亚女性及缺血性脑卒中并未观察到明显的相关性。早前来自日本的2项研究[18-19]从脑出血引发肝脏损伤假设入手，证实升高的血清ALT水平与脑出血的发病风险相关。

3ALT与脑卒中预后

刘佳乐等[20]纳入319例缺血性脑卒中病人，对研究对象进行3个月随访，观察死亡或残疾的发生，结果显示预后良好组的ALT水平显著高于预后不良组，并对具有不同危险因素的患者进行分层分析，进一步观察到ALT高水平对缺血性脑卒中预后具有保护作用。

4ALT与颈动脉狭窄

大量研究证实，ALT与NAFLD密切相关，且可以肯定的是血清ALT水平越高，罹患NAFLD的风险越高[21]。而NAFLD 亦被国外研究证实为颈动脉粥样硬化的危险因素[12-13]。由此推测，ALT与脑卒中的独立危险因素颈动脉狭窄可能存在一定的联系。Arinc等[22]研究表明，升高的血清ALT水平与颈动脉内膜中层厚度(carotid artery intima-media thickness，CIMT) 增厚相关，且提示血清ALT浓度对CIMT 有预测价值。Kim等[23]前瞻性地纳入830名ALT血清浓度正常(≤40 U/L)的健康者并测量其CIMT，结果显示尽管在正常浓度范围内，血清ALT的升高仍然明显增加CIMT增厚的负担，且经过调整后的多因素回归分析表明血清ALT为CIMT的独立危险因素。

5脑卒中事件中血清ALT的来源

ALT虽然大量分布于肝脏组织，但在脑组织也有分布[9]。脑卒中事件中，血清ALT的升高是来源于肝组织或是脑组织释放的ALT透过血脑屏障进入血液？由于脑卒中尤其是缺血性脑卒中极少采集病患脑脊液标本，因此相关对比研究亦较少。Muscari等[24]通过分析肝酶在血液中的代谢过程(是逐渐累积的曲线，而非首先形成峰值，随后逐渐减少)，指出血清ALT来自脑组织直接释放的可能性不大。一项来自印度的研究(研究组样本量25例，缺血性脑卒中21例，出血性脑卒中4例)观察到脑卒中事件中血清ALT有显著性升高，而脑脊液ALT水平并无统计学意义上的升高[25]。同样是来自印度的另一项研究(研究组样本量22例，脑梗死11例，脑栓塞6例，蛛网膜下腔出血5例)表明血清ALT与脑脊液ALT均有显著意义的升高，但二者无明显相关性，提示血清ALT的升高并非源于血脑屏障的损伤[26]。

6ALT参与脑卒中的分子机制

一些国外的研究认为，血清ALT可能通过血管内皮损伤、氧化应激、炎症等机制参与脑卒中疾病的进程，但进一步确切的分子机制尚未阐明[27-29]。Molhcnaova等[30]以血清ALT为指标研究脑缺血大鼠内脏功能的变化后指出，大鼠在抵抗缺血的过程中，体内脏器以一定顺序发生功能失常，最先受损的是胰腺，然后依次为心、肝、肾，说明脑缺血时肝脏功能受到波及。国内亦有文献报道了脑缺血再灌大鼠的肝脏病理改变。大鼠双侧颈总动脉夹闭30 min再灌注60 min，可使血清ALT水平显著升高[31]。Gong等[32]研究亦从脑卒中引发肝损伤机制入手，揭示了进一步的分子机制可能为升高的细胞色素P450 2E1(The Cytochrome P450 2E1，CYP2E1)促进了氧化性损伤、炎症、干细胞凋亡，引发了肝细胞的损伤。相对于血清ALT水平与脑卒中发病的负相关关系，另外一些研究指出了高水平的血清ALT水平对于脑卒中预后的保护，作者进一步分析相关机制，提出ALT代谢外周谷氨酸盐加速脑组织具有神经毒性的谷氨酸顺浓度梯度转运的假说[20]。

7讨论

随着我国居民年龄、饮食结构的变化及城市化的进程不断加快，脑卒中的发病率、病死率、致残率预期会进一步增加，给家庭及社会带来沉重的负担。血清ALT是临床上重要且普遍应用的实验室指标，且检测方便，应用ALT以期为脑卒中的预防、治疗、预后提供指导为一部分科研及临床工作者的努力方向。关于血清ALT与脑卒中发病的相关性，综合国内外已实施的多项大规模前瞻性研究，较为统一的结论为与脑出血相关而于缺血性脑卒中亚组中并未观察到明显相关性。同为脑血管疾病，出血性与缺血性脑卒中于病因及发病机制上仍有一些区别，如血管发育异常、凝血功能异常等。血清ALT是否参与了上述异常病理、病生过程仍需进一步研究。于脑出血亚组中，有些研究观察到对于升高的血清ALT水平，男性相比较于女性具有更高的出血风险，可能解释的原因如下：(1)男性更容易暴露在吸烟、饮酒、高血压等危险因素下；(2)有研究表明雌激素对血管内皮细胞有保护作用，而睾酮的作用正好相反，但具体原因仍待研究证实。影响血清ALT水平因素繁杂，无论是地区、人种、性别、年龄等不可控因素，还是生活习惯及全身各个系统性疾病等很难做到纳入及排除标准的统一，未来于世界范围内，多中心、统一的纳入及排除标准的前瞻性研究仍是必要的。关于ALT 参与脑卒中的分子机制方面，根据现有的研究结果，主要从2个事件链来解释：(1)机体代谢异常引发肝脏损伤，释放ALT入血，相关炎症因子、氧化应激引发血管动脉粥样硬化，最终导致脑卒中的发生；(2)脑卒中导致的脑损伤释放信号因子至肝脏，引发炎症因子、氧化应激及ALT的释放。综上，炎症、氧化应激为二者共同的分子通路。但相较于血清胆红素于脑卒中发病中确切的氧化应激作用而言，ALT的可能存在的作用机制仍需进一步阐明。

另外，需要补充的一点是，血清ALT检测指标的“正常”与“健康”的区别。现阶段广泛应用的血清ALT“正常”指标为≤40 U/L，为1980年代检测血液捐献者非甲非乙型肝炎所设定，随着医学的发展及疾病谱的改变，尤其是NAFLD及代谢综合征的发现，研究发现正常浓度范围内，血清ALT的升高仍然明显增加CIMT增厚的负担，甚至有研究指出高水平的血清ALT水平对于脑卒中预后具有保护作用。这些提示我们还需要对血清ALT指标正常值的设定做进一步研究。

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(收稿2015-04-19)

【中图分类号】R743.3

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)04-0086-03

通讯作者：△杨伟民，教授，主任医师，E-mail：weiminyanghn@163.com