帕金森病睡眠障碍的治疗进展

刘丹丹　滕军放(通讯作者)

郑州大学第一附属医院 神经内科　郑州　450052



帕金森病睡眠障碍的治疗进展

刘丹丹滕军放(通讯作者)

郑州大学第一附属医院 神经内科郑州450052

【关键词】帕金森病；睡眠障碍；治疗

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，除静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常等典型运动症状外，睡眠障碍、感觉障碍、神经精神障碍和自主神经功能障碍等非运动症状也日益引起人们的重视。其中睡眠障碍的发生率高达60%～98%[1-4]，严重影响患者的生活质量，是导致患者丧失生活能力最常见的非运动症状。PD患者睡眠障碍可发生在疾病的任何阶段，有时可作为首发症状出现，因此寻求早期干预治疗措施延缓PD的进展尤为重要。帕金森病睡眠障碍的表现形式大致可分为失眠、觉醒障碍及睡眠相关的呼吸障碍、快速动眼睡眠行为障碍、睡眠相关的运动障碍。帕金森病睡眠障碍的临床治疗大致可以分为综合干预治疗和药物治疗，不同的临床表现类型其发病机制及治疗不尽相同，因此针对不同的临床分类采取针对性治疗具有重要的临床意义，在查阅国内外相关文献的基础上，对帕金森病睡眠障碍的治疗进行系统综述。

1综合干预治疗

帕金森病睡眠障碍病因与多种因素有关，患者年龄、疾病本身影响、治疗药物的不良反应及社会心理因素均可导致睡眠障碍的发生。PD患者伴发睡眠障碍的危险因素包括便秘、疲劳、排尿障碍、头晕、抑郁，且与PD伴发睡眠障碍的发病率呈正相关。综合干预治疗对药物治疗起了非常有效的辅助作用。加强综合干预治疗使患者了解到帕金森病睡眠障碍的病因和危险因素，从而改善患者的睡眠状况，进一步提高PD患者的生活质量。

1.1环境干预良好的睡眠环境对于睡眠的改善非常重要，如适宜的室温、湿度、光线，室内良好的隔音效果，做到通风透气，将噪声调整到最低。对于夜尿过多的患者应于床旁提供尿壶及便器。便利的上下床措施、软硬适宜的床褥方便夜间运动障碍的患者。

1.2心理行为干预心理护理对PD患者的心理及康复治疗作用巨大[5]。了解患者睡眠障碍程度及心理状态，进行针对性的护理，多与其接触、交流，建立良好的护患关系，帮助患者正确对待疾病，增强自信心及自我价值感，进行正确的心理调试，解除抑郁、焦虑等不良情绪，从而积极配合治疗。良好的睡眠习惯对于帕金森病睡眠障碍的改善非常重要，积极对患者进行睡眠卫生教育，帮助其养成良好的睡眠习惯和方式。避免睡前长时间看电视、看书、聊天，同时热水泡脚，对于入睡困难的患者有一定帮助。日间睡眠过多的患者白天应增加与他人的交流，积极参加社区活动，减少上床睡觉的时间，同时适度的体力劳动，对于夜间睡眠障碍有一定改善作用。

1.3用药护理对于基本药物的种类、作用及不良反应，护理人员应有一定的掌握。应严格按照医嘱要求的时间、剂量完成药物治疗的护理工作。护理人员应注意观察其治疗效果，如存在不良反应应及时向医生述说。治疗PD的药物有可能会引起睡眠障碍，避免晚间及睡前服用。

1.4康复锻炼积极进行健康教育，强调康复锻炼的重要性。针对患者具体情况，如年龄、病情等进行全面的评估，制定个体化的康复锻炼方案。通过康复锻炼积极帮助患者恢复运动、语言功能，提高患者生活质量。同时积极带领、指导患者进行康复，劳逸结合，保持适度疲劳，对于睡眠障碍的改善有一定益处。

2药物治疗

2.1失眠失眠是PD患者最常见的睡眠障碍类型，占睡眠障碍的40%～53%[6]。失眠病因很多，可能与运动障碍、膀胱高反应性致夜尿过多、肢体疼痛、梦魇、精神抑郁及抗PD药物使用不当等有关[7-8]。失眠的治疗要根据病因做针对性处理，在病因基础上合理选择药物，需同时配合认知行为疗法，两者结合是治疗帕金森病失眠的最佳方法[9]。

PD患者运动障碍导致的失眠应加强抗PD治疗。针对失眠，可以小剂量、间断、短期使用镇静催眠药。使用镇静催眠药需要格外小心，因其容易导致日间失忆、日间睡眠过多(excessive daytime sleepiness，EDS)及认知障碍等不良反应，长时间使用容易引起依赖，尤其是长效苯二氮类。苯二氮受体激动剂(唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆)和褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀、雷美尔通)似乎是目前最安全和最有效的催眠药物[10]。同时睡眠诱导药物也是可用的，比如褪黑素及多虑平[11-12]。

帕金森病患者伴随的焦虑、抑郁情绪也可引起夜间功能紊乱，加重失眠，可用低剂量具有镇静作用的抗抑郁药，如米安色林和米氮平。但抗抑郁药和抗精神药物的使用不仅可以加重不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)、周期性腿动(periodic limb movement disorder，PLMS)，也可以恶化快速动眼睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)。调查研究建议安非他酮作为首选药物。

研究[13]表明，中药制剂帕宁方联合美多芭对于夜间入睡困难、睡眠维持障碍等状况有明显的改善作用。PD失眠的患者可共病呼吸相关的睡眠障碍及RBD，应减少或停用引起呼吸睡眠障碍及RBD的药物。对于因糖皮质激素、心血管药物、支气管扩张剂、利尿药等药物引起的失眠，建议睡前6～8 h服用。

2.2觉醒障碍及睡眠相关的呼吸障碍觉醒障碍包括EDS和睡眠发作(sleep attacks，SAs)。EDS即夜间清醒，白天嗜睡，夜间睡眠障碍是其主要原因。PD患者EDS发生率为62.7%。SAs指突发的不可抗拒的睡眠事件，发作特点为入睡前几乎无任何瞌睡警示先兆，可看作EDS的一种形式[14]。治疗中至关重要的是适当的睡眠卫生习惯，合理性、规律性的睡眠觉醒周期，从而尽量避免白天小睡。目前多项研究表明，长期口服多巴胺能药物的PD患者EDS发生率增加[15]。对于使用多巴胺受体激动剂，尤其是新型的罗匹尼罗、普拉克索，PD患者睡眠发作发生几率增高。对于由于多巴胺或多巴胺受体激动剂引起的EDS、SAs，应及时调整剂量及用法，必要时停药。同时需要注意的是，治疗中所使用的镇静及引起嗜睡的药物，应减少其剂量。对于存在睡眠发作的患者，关于道路安全工作与嗜睡方面的问题应加强重视，尽量避免在无任何先兆情况下的突然入睡所带来的交通安全隐患。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSA)是由于PD患者睡眠中咽部反复塌陷，导致吸入气流受限，血氧水平下降，夜间反复憋醒，从而深睡眠丧失，进而引起EDS。除OSA，RLS同样可以引起夜间睡眠障碍，致使EDS的发生。上述原因引起的EDS，首先应治疗原发性睡眠障碍(OSA、RLS)，针对PD合并OSA者可给予经鼻气压通气治疗。

司来吉兰和多巴胺受体激动剂联用能减少EDS的发生率。目前采用的治疗药物中，莫达非尼为大多数人所接受，能控制EDS并能改善患者的疲劳状态，但老年患者及心血管疾病的患者应慎用。同时研究表明，羟丁酸钠每晚服用能改善患者日间嗜睡且耐受性良好[16]。

2.3快速动眼睡眠行为障碍RBD指发生在REM期患者肌张力迟缓状态缺失，并出现与梦境内容相关的自发性运动行为障碍，主要表现为快速动眼睡眠期发声异常(尖叫、咒骂等)、运动行为异常(拳打脚踢、滚落下床等)，从而导致患者及陪床家属的外伤[17]。氯硝西泮在RBD治疗中起主要作用，在低剂量(0.25～1 mg)中即能取得良好的效果，但其有成瘾及EDS的风险应谨慎使用。褪黑素在治疗中仍被广泛使用，其不良反应相对较小，推荐睡前服用3～12 mg。单用褪黑素及氯硝西泮治疗无效时，可以考虑两者联合使用。对于氯硝西泮治疗无效的病人，同样可以考虑使用褪黑素受体激动剂雷美尔通，可以改善RBD临床症状[18]。病人的用药调整也是很重要的，有些药物可以加重快速动眼睡眠期症状，如三环类抗抑郁药物。同时需要采取防止伤害的医疗安全措施，可以有效地遏制病人大幅度动作，有效限制运动，保护睡眠伴侣。

2.4睡眠相关的运动障碍睡眠相关的运动障碍包括RLS和PLMS。RLS主要发生在睡眠初始阶段或试图入睡时，是在静息状态下出现的下肢不舒服的感觉，或由下肢不舒服的感觉引发下肢活动的需要，随运动的进行，症状可部分或完全缓解，约13.1%的中国PD出现RLS[19]。PLMS表现为睡眠过程中出现的周期性、发作性、刻板性的肢体运动，以下肢多见。研究表明，铁缺乏和脊柱抑制功能减弱可能参与PD的RLS，因此补铁是最基本的治疗。多项研究表明，夜间增加多巴胺能药物的剂量可以缓解上述运动障碍。药物治疗中，多巴胺受体激动剂是最有效的也是首选药物，比如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀。多巴胺受体激动剂效果不佳时，加巴喷丁、普瑞巴林对于RLS患者相关或伴发的疼痛、冲动控制障碍、共病失眠或广泛性焦虑有效，应根据症状缓慢加量[20]。对于多巴胺治疗失败的RLS的患者，也可以考虑使用苯二氮类及阿片类(如曲马多、羟考酮等)，但可造成依赖性及加重呼吸睡眠障碍，因此作为辅助治疗，需谨慎使用。

帕金森病睡眠障碍可加重患者认知障碍和运动障碍，进一步降低患者的生活质量。加强对帕金森病睡眠障碍的认识，根据不同的临床表现类型，采取个体化的综合干预措施及针对性药物治疗，对睡眠障碍进行调节，以提高患者的生活质量及延缓疾病的进展。

3参考文献

[1]Kumar S， Bhatia M， Behari M. Sleep disorders in Parkinson's disease[J]. Mov Disord，2002， 17(4): 775-781.

[2]Bernal-Pacheco O， Limotai N， Go CL， et al. Nonmotor manifestations in Parkinson disease[J]. Neurologist，2012，18(1):1-16.

[3]Schrag A， Ben-Shlomo Y， Quinn N. How common are complications of Parkinson's disease[J]. J Neurol， 2002， 249(4): 419-423.

[4]李莉萍，张夏婷，王玉平.帕金森患者的睡眠障碍[J].临床神经电生理学杂志，2007， 16(2):87-89.

[5]秦朝晖，陈彪，张丽燕，等.早期帕金森病患者健康相关生活质量[J].中华神经科杂志，2009，42(8):514-519.

[6]Diederich NJ， McIntyre DJ. Sleep disorders in Parkinson's disease: many causes， few therapeutic options[J]. J Neurol Sci，2012，314(1):12-19.

[7]Factor SA， McAlarney T， Sanchez-Ramos JR， et al. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson's disease[J]. Mov Disord，1990，5(4):280-285.

[8]Kumar S， Bhatia M， Behari M. Sleep disorders in Parkinson's disease[J]. Mov Disord，2002，17(4):775-781.

[9]Ancoli-Israel S， Ayalon L. Diagnosis and treatment of sleep disorders in older adults[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2006，14(2):95-103.

[10]Guarnieri B， Musicco M， Caffarra P， et al. Recommendations of the Sleep Study Group of the Italian Dementia Research Association (SINDem) on clinical assessment and management of sleep disorders in individuals with mild cognitive impairment and dementia: a clinical review[J].Neurol Sci，2014，35(9):1 329-1 348.

[11]Menza M， Dobkin RDF， Marin H， et al. Treatment of insomnia in Parkinson's disease: a controlled trial of eszopiclone and placebo[J]. Mov Disord，2010，25(11):1 708-1 714.

[12]Medeiros CAM， de Bruin PFC， Lopes LA， et al.Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson's disease[J]. J Neurol，2007，254(4):459-464.

[13]海静如，王冬梅，莫遗盛，等.帕宁方对早期帕金森病睡眠障碍的疗效评价[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10(7):818-819.

[14]Menza M， Dobkin RDF， Marin H， et al. Sleep disturbances in Parkinson's disease[J]. Movement Disorders，2010，25(S1):S117-S122.

[15]Ondo WG， Vuong KD， Khan H， et al. Daytime sleepiness and other sleep disorders in Parkinson’s disease[J]. Neurology，2001，57(8):1 392-1 396.

[16]Ondo WG， Perkins T， Swick T， et al. Sodium oxybate for excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an open-label polysomnographic study[J]. Arch Neurol，2008，65(10):1 337-1 340.

[17]Claassen DO， Josephs KA， Ahlskog JE， et al. REM sleep behavior disorder preceding other aspects of synucleinopathies by up to half a century[J].Neurology，2010，75(6):494-499.

[18]Walters AS， Winkelmann J， Trenkwalder C， et al. Long-term follow-up on restless legs syndrome patients treated with opioids[J]. Mov Disord，2001，16(6):1 105-1 109.

[19]陈楚霜，邵明，陈玲，等.帕金森病伴不宁腿综合征临床研究[J].中国现代神经疾病杂志，2009，9(3):257-260.

[20]林庆玲，蔡彦宁，王丹慧，等.中国人群 PITX3 基因多态性与帕金森病的相关性[J].中华行为医学与脑科学杂志，2012，21(7):598-600.

(收稿2015-04-23修回2015-12-30)

【中图分类号】R742.5

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)04-0084-03