嗅觉障碍和嗅觉功能检查的研究进展

王斌 李勇

●综 述

嗅觉障碍和嗅觉功能检查的研究进展

王斌 李勇

人类的正常嗅觉，可以辨别气味、环境识别等，嗅觉异常会影响情绪和生命周期[1]。嗅觉的形成过程复杂，有多组神经的参与，受各方面的影响，增加了嗅觉功能研究的难度。目前，我国尚没有完善嗅觉障碍的流行病学资料，相关嗅觉障碍的病因研究和嗅觉功能检测的研究也处在探索阶段。

1 嗅觉的生理基础

嗅觉的解剖结构包括嗅上皮、嗅神经、嗅球和嗅皮层。人的嗅区为假复层纤毛柱状上皮，主要由嗅神经元、支持细胞和基底细胞3种类型的细胞组成[2]。嗅细胞轴突集合成束即嗅神经，外有神经鞘细胞包裹，称嗅丝，每侧20根，穿过筛孔，在筛板上面成为嗅球。在正常状态下，仅十分之一多点的气流经过嗅区，而嗅区黏膜的厚度、嗅素被清除的速度对嗅觉的影响较大。

1991年，Linda和Richard[3]首先在褐家鼠中发现嗅觉受体（Olfactory receptor，OR）基因超家族，阐明了嗅觉系统的结构组成和工作原理，并因此获得2004年度诺贝尔生理学或医学奖。嗅觉形成的机制可能是气味分子特异结合特定的嗅觉受体（olfactory receptors，ORs），产生特定的嗅觉信号。ORs是一种G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors，GPCRs）[4-5]。气味分子与其结合后，激活第二信使系统，产生动作电位，进而使信号上传至嗅球，从而形成嗅觉。

2 嗅觉障碍的分类

2.1 根据嗅觉障碍的程度和性质分类 嗅觉减退是嗅觉的敏感性降低，即嗅阈提高。嗅觉丧失对任何嗅素的刺激无反应。嗅觉过敏嗅阈降低，对嗅素的敏感性提高。嗅觉错觉在特定的条件下，对认知的实际嗅觉产生歪曲的意念，所造成的一种扭曲的味觉。幻嗅无具体的嗅气味刺激，却闻到难以描述的气味。嗅觉倒错对嗅素认识不正确，嗅觉敏锐性正常，表现为误嗅。

2.2 根据嗅觉障碍的病变部位分类 传导性嗅觉障碍鼻腔或上呼吸道结构和组织的异常，导致空气不能正常流经嗅区而造成的；神经性嗅觉障碍由于某段嗅觉神经通路或嗅觉中枢病变引起的；感觉性嗅觉障碍由于嗅觉受体病变，不能引起嗅觉；混合性嗅觉障碍同时有前述2种或2种以上的嗅觉功能障碍。

3 嗅觉障碍的病因学研究

目前发现大约有200多种疾病和40多种药物可引起嗅觉障碍，而鼻-鼻窦炎性疾病、头面部外伤是最主要的病因[6]。

3.1 鼻或鼻窦疾病 何建平等[7]通过建立大鼠的急性鼻-鼻窦炎致嗅觉障碍动物模型，来观察研究嗅黏膜微结构的病理变化。国内外众多文献也论证了慢性鼻窦炎伴嗅觉障碍患者经FESS微创手术，术后随访均有不同程度的嗅觉恢复[8-10]。而过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也是引起嗅觉障碍的常见病因之一，其机制尚不清楚。

3.2 微生物感染 上呼吸道感染引起的嗅觉障碍，其发病机制可能是上呼吸道感染时，鼻腔黏膜充血，肿胀，导致鼻塞，嗅素不能到达嗅区嗅黏膜，从而引起嗅觉的减退，但多数患者经过及时的对症治疗，在感染得到控制、鼻塞解除后，嗅觉便会逐渐恢复正常。但疾病长期不愈，可能造成嗅觉受体不可逆损伤。

3.3 外伤 枕部、额部和颞顶部的外伤，常常导致嗅觉功能障碍这一后遗症的发生，且受伤的部位不同及受损程度不同，造成的嗅觉障碍程度亦不同。磁共振可以对损伤的部位进行精确的定位，对损伤的程度可以进行客观的评估[11]。一般来讲，嗅球的损伤及嗅神经的断裂导致的嗅觉障碍的预后很差。

3.4 新生物 临床上，颅外的新生物存在多样性，因影响气味传导导致的嗅觉下降，多为鼻腔内嗅神经肿瘤和鼻腔良、恶性肿瘤，影响气味感受的常见原因为雪旺细胞瘤和神经纤维瘤，其他还有像周围的鼻咽癌、鼻窦肿瘤的浸润扩散等影响到嗅觉通路上导致嗅觉下降。而常见的颅内新生物有：嗅沟或筛板脑膜瘤，额叶肿瘤，鞍上脑膜瘤，垂体瘤，骨瘤，视交叉旁血管瘤，矢状缝旁脑膜瘤，颞叶肿瘤，颅咽管瘤，胼胝体肿瘤等，以及前颅窝中能够影响到嗅觉通路的新生物。

3.5 医源性 某些物理的、化学的医源性原因，常常导致嗅觉可逆性或者不可逆性损伤，如鼻腔减充血剂的过度使用，某些抗生素、麻醉药、抗癌药、放射治疗，鼻顶部、前颅窝及某些颅中窝的外科手术等，一定程度上损伤了嗅黏膜、嗅神经或嗅觉的中枢联系，进而造成嗅觉的障碍。因喉癌行全喉切除术后患者的嗅觉障碍，则是由于气道重建，气流不经鼻腔造成的。

3.6 化学物质中毒 某些特定工种，其长期接触某些毒性有害物质，常会导致嗅觉的障碍。其嗅觉受损的程度，与毒性物质暴露的时间、浓度和毒性强度有关系，部分嗅觉障碍是永久性不可逆的，部分是暂时性可恢复的。

3.7 年龄 随年龄的增长，特别是60岁以上的老年人，嗅觉通路可能存在退行性改变。例如阿尔茨海默病[12-13]和帕金森病[14-15]是常见的神经细胞退行性疾病，临床上早期就表现为嗅觉的下降。嗅觉功能障碍的检测，是早期诊断疾病的重要指标，对诊断、鉴别诊断及早期干预具有重要的应用价值。

3.8 先天性 先天性嗅觉异常包括单纯性嗅觉障碍和染色体异常导致的嗅觉障碍，其病理生理不明确，病理活检可见嗅区呼吸上皮化生等。有研究者发现，单纯性嗅觉障碍患者，其嗅沟空间结构变小，嗅球有不同程度的发育异常。

3.9 其它 临床上，除了上述疾病，还有某些其他特殊的疾病或某些致病因素影响，常会导致嗅觉障碍的发生。常见的有某些神经性疾病，内分泌性疾病，全身性疾病，营养及代谢性疾病，精神性心理疾病及原因不明等其他方面。嗅觉障碍的病因，互相交织，错综复杂，尚需研究者进一步深入探究。

4 嗅觉功能检查的研究现状

当前，嗅觉功能检测的方法分为客观检测方法和主观检测。而主观检查结果不可靠，因此，寻找一种客观、公认的嗅觉检查方法，是当前各国研究者一直努力的目标。

4.1 客观检测方法

4.1.1 嗅性诱发电位 1959年，Ottoson在动物实验中，记录到稳定的特异性脑电位变化，称之为嗅性诱发电位（olfactory evoked potentials，OEPs）。1966年Finkenzeller等记录到人类的嗅性诱发电位。国内倪道凤改进了EP-98C型嗅觉诱发电位仪，为进一步嗅觉研究提供技术上的支持[16]。北京协和医院参与研制的嗅觉诱发电位仪，已经获得了一定价值的临床数据，具有世界领先水平，但是，到目前为止，仍未得到国内外研究者一致认可。

4.1.2 嗅电图 目前，嗅电图无法诊断中枢性嗅觉障碍，仅仅发现嗅黏膜局部病变引起的外周性嗅觉障碍。方法是将电极直接置于嗅区黏膜处，可记录其电位变化。

4.1.3 嗅觉诱发脑电图和脑电地形图 蒋以亭等对正常人，分别进行嗅觉诱发脑电图测试和脑电地形图测试，结果显示：有24%的脑电地形图表现为α波功率值降低，76%者其脑电图有α的抑制。而嗅觉障碍者脑电图和脑电地形图则没有改变，其机制不清。

4.1.4 呼吸阻力测定 把进入鼻腔的气流量对嗅刺激引起的呼吸反应，作为试验的参数，采用鼻通气计测定嗅素对呼吸阻力的影响。据星野忠岩等研究报道，对正常的成人及喉切除者进行检测，全部测试者均有呼吸阻力增加，说明该法可作为嗅觉的客观检查方法，值得推广。

4.1.5 影像学检查 影像学检查可以排除相关病变引起的嗅觉障碍。正电子发射断层照相术（positron emission tomography，PET）和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技术，具有其它检查无法比拟的优势，技术成熟，可信度高。影像学可发现患者嗅球体积变小，说明嗅功能与嗅球体积的大小存在一定的相关性。fMRI可检测大脑血氧水平的变化，观察脑功能区分工与定位，具有无创性、时空分辨及高敏感度等特点。电磁成像（magnetic fields measured，MSI），与其它影像技术不同的是，电磁成像可以进行直接的评估相关神经元的生理活性。

4.2 主观检测方法

4.2.1 T＆T嗅觉计定量检查法 该嗅觉仪以Toyota和Takagi命名，故为T&T嗅觉仪。可对嗅觉功能进行分类及程度分级[17]。测试时取适量嗅素液，受检者闻嗅3次，低浓度开始序贯检测。先测试察觉阈，再测试识别阈。选择5种嗅物，嗅物以每10倍的浓度稀释，取10-2～105范围的 8种浓度进行测试，结果做出嗅觉图，根据测试得到的识别阈均值判断嗅觉障碍程度。

4.2.2 Sniffin’Sticks嗅觉测试 Sniffin’Sticks嗅觉测试（Sniffin’Sticks test）由德国的Kobal和Hummel研制。测试由3部分组成：（1）阈试验：由48枝笔形瓶组成，每3瓶为1组，共16组。每组含两瓶空白对照，一瓶为正丁醇溶液。只要闻出3瓶中有气味即为正确，且连续3次正确说出，即可记分。（2）分辨试验：由48支笔形瓶组成，每3瓶为1组，共16组。每组其中的两瓶分别装有相同的嗅素液，一瓶含其它的嗅素，只要闻出与其它两瓶气味不同者，即为正确。（3）识别试验：由16支笔形瓶组成，从答案中选择一项正确的，根据结果记分。用上述3项得分的总和，来评估嗅觉功能：＜16分为失嗅，16～30分为嗅觉下降，≥31分为正常。

4.2.3 后鼻孔嗅觉测试法 威斯曼设计的测试法：在舌背正中放置人类可以食用的嗅素，来评估嗅觉功能，以此鉴别伪嗅。例如，Heilmann等利用咖啡鉴别出失嗅与伪嗅患者。

4.2.4 CCCRC测试 系美国康涅狄格化学感觉临床研究中心（Connecticut Chemosensory Clinical Research Center，CCCRC）设计的方法。包括阈值试验和识别阈测定。根据以上两种试验的平均值，来判断嗅觉是否正常及嗅觉障碍的程度。

4.2.5 标准微胶囊嗅觉检查法 方法：40种嗅素分装于微胶囊中，编排4本小册子，每册10种嗅素，每页有1种嗅物。根据积分评价嗅觉功能，＞35～40分为嗅觉正常，15～35分为嗅觉减退，完全丧失嗅觉者也有可能选对25分，若太低，视为伪嗅。

4.2.6 静脉嗅觉检查法 方法为：经肘正中静脉在10s内注入10mg呋喃硫胺，此后到嗅味消失1～2s为持续期。嗅觉障碍者，潜伏期延长，持续期缩短。阴性结果为完全性失嗅。

4.2.7 异丙醇吸入试验 方法：受试者闭目、闭口，用70%异丙醇试纸于受试者鼻下30cm处，每呼吸1次，向其靠近1cm，直至受试者嗅到异丙醇，测量鼻尖至试纸的距离。连测4次，取平均值。＜10cm为失嗅，15～10cm为嗅觉减退，＞15cm为嗅觉正常。

4.2.8 五味试嗅液测试 孙安纳等选用乙酸、乙酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作为基准测嗅液，液体石蜡为溶剂，另配三瓶液体石蜡作为空白对照。按照10倍重量浓度稀释系列（10n）。共配制5个数量级，最高浓度为“5”，最低为“1”。检测时将磨口滴棒取出置于受试者前鼻孔前lcm处。每次闻2～3次，低浓度开始。对北京地区几百例正常青年调研显示：察觉阈的峰值分布为“2”及“3”，而识别阈为“3”及“4”，识别阈高于察觉阈一个数量级浓度。

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2015-06-16）

（本文编辑：严玮雯）

310016 杭州市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科

李勇，E-mail：changcheng216@163.com