文拉法辛对血压和校正QT间期的影响＊

韦龙静，阎　锐，姚志剑

(南京医科大学附属脑科医院，江苏南京210029)

文拉法辛对血压和校正QT间期的影响＊

韦龙静，阎锐，姚志剑

(南京医科大学附属脑科医院，江苏南京210029)

文拉法辛为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，主要用于抑郁症或广泛性焦虑症障碍等精神疾病治疗。在接受文拉法辛治疗的抑郁症患者中，可出现剂量相关的血压升高、与突触后膜α2受体过分激动相关的血压降低及与快速激活延迟整流性钾离子通道(Ikr)抑制相关的校正QT间期(QTc)延长。在与健康受试者的对照研究中，文拉法辛组的坐位收缩压、坐位舒张压及立位应激与2个对照组间存在显著性差异。建议临床使用文拉法辛治疗时，加强患者用药安全性评估，对高风险人群实施血压、QTc监测及针对性干预。

文拉法辛;血压;QT间期

文拉法辛是第1个具有5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制作用的选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类药物，被多个国家作为抑郁症和广泛性焦虑障碍防治指南推荐的一线治疗药物。随着文拉法辛的广泛应用，在关注其临床疗效的同时，其对个体心血管系统的影响也日益受到重视。现就近年来文拉法辛对血压、校正QT间期(QTc)影响的相关研究综述如下。

1　引起血压升高

文拉法辛对血压的影响部分源于对NE的再摄取抑制作用，且大部分呈剂量依赖性。文拉法辛在低剂量(75～100 mg/d)时，仅对5-HT再摄取有阻断作用;当剂量大于150 mg/d时，可同时对NE和5-HT具有双重再摄取抑制作用［1］。Feighner JP［2］的回顾性分析未发现明显的传导异常或心律失常，但发现与给药剂量相关的平均血压升高。当文拉法辛给药剂量小于200 mg/d时，明显的血压升高较少见;当给药剂量大于200 mg/d时，5.5%患者的舒张压不低于105 mmHg或相对于基线血压升高不低于15 mmHg;当给药剂量增至300～375 mg/d，连续给药6周后，平均舒张压增加7 mmHg［2］。一项对3 744例抑郁症患者的Meta分析结果［3］显示，文拉法辛给药剂量大于300 mg/d时，舒张压升高发生率较低剂量时明显升高，且差异有统计学意义。

文拉法辛低剂量给药时发生血压异常升高或心脏毒副作用，可能与CYP2D6或CYP2C19基因突变导致代谢酶活性改变及体内文拉法辛浓度异常升高有关。Këvrak Y等［4］报道1例23岁重度抑郁症男性患者，起始给药剂量为75 mg/d，5个月后因缺乏疗效加量至150 mg/d，服用文拉法辛10个月后患者出现头痛、鼻出血症状，测血压高至210 mmHg/170 mmHg，血液学、肾功能、心脏彩超等检查均无异常，停用文拉法辛并给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物治疗，1周后患者血压降至140/90 mmHg，停用降压药后血压未再升高。

因此，相关指南［5］建议，对所有服用文拉法辛的患者进行常规血压监测，一旦发现血压持续升高，应减量或停用文拉法辛。

2　引起血压降低

Blanka Kores［6］对161例重度抑郁症患者进行开放性、多中心临床研究，文拉法辛采用弹性给药方案，平均给药剂量为172 mg/d(75～325 mg/d)，发现经文拉法辛治疗8周后，患者收缩压和舒张压较治疗开始时显著降低(P＜0.000 1)。Clóvis等［7］报道了1例43岁重度抑郁症女性患者(血压100/60 mmHg，脉搏92次/分)，服用文拉法辛抗抑郁治疗，起始剂量为75 mg/d，1周后加量至150 mg/d，因症状未完全缓解加量至225 mg/d，3 d后患者出现嗜睡，血压降至70/40 mmHg，经住院系统检查，患者电解质、血糖、血常规、肝肾功能等各项指标均无异常。逐渐停用文拉法辛换用5-HT再摄取抑制制（SSRI）类抗抑郁药氟西汀治疗，缓慢加量至60 mg/d，患者未出再出现相关不良反应，测血压为120/70 mmHg。考虑患者无心血管或体位性低血压病史，除文拉法辛外未服用其他可能引起血压降低的药物，血压降低与文拉法辛剂量增加呈正相关，且在停用文拉法辛后患者血压恢复正常，因此可判定该患者出现的血压降低与文拉法辛有关。

一般情况下，文拉法辛在高剂量可因抑制NE再摄取，导致NE活性增加，血压升高较为常见。如出现反常现象，可能的发生机制为［7］:文拉法辛剂量过大时，可导致突触后膜α2受体过分激动，通过负反馈抑制NE释放，导致血压降低;α2受体亚型存在基因多态性，α2受体基因突变可导致相关受体调节功能发生异常改变; CYP2D6基因多态性可引起弱代谢型(PMs)人群中体内文拉法辛浓度异常升高，因此导致服用正常剂量文拉法辛即出现过量服药相关的中毒反应(血压降低或难治性低血压)［8-9］。

3　引起QTc延长

Letsas K等［10］报道了1例60岁老年女性服用文拉法辛150 mg/d后血压升高至180/110 mgHg，同时伴发呼吸困难，静息状态体格检查仅能听到第四心音，心电图示QTc为582 ms，其余电解质和甲状腺功能检查等各项血液学检查结果都在正常范围内;并且患者无QT延迟或猝死的家族病史，除文拉法辛外未服用其他药物或葡萄柚汁等可能影响药物代谢的食物。当停用文拉法辛几天后，患者QTc逐渐降至430 ms。

QTc反映了心室肌从开始除极到复极的时长，为QRS波群开始到T波结束的时间。由于QT受心率影响较大，故常用心率校正过的QTc(即心率为60次/分的QTc)作为心脏去极化和复极作用的指标。用药期间，QTc延长是心脏传导阻滞的标志。许多非心血管药物，如抗生素、抗组胺类药物、抗精神病药及抗抑郁药等，均可引起不同程度的心室复极延迟。Moss AJ［11］认为，这些药物可直接影响心肌离子通道，尤其是快速激活延迟整流性钾离子(Ikr)通道的电生理过程。当Ikr通道被阻滞后，动作电位时限延长，心电图表现为QTc延长，而动作电位延长可诱发早期后除极［12］。当QTc超过500 ms时，个体发生尖端扭转性室性心动过速的风险升高。其中敏感个体因携带沉默基因更容易发生药源性的QTc延长，而导致先天性QTc延长综合征［13］。

4　对健康受试者血压的影响

抑郁症本身可因迷走神经张力减弱、交感神经活性增强及下丘脑功能紊乱等机制导致血压升高［14-15］，加上患者基础血压水平、共患疾病及合并用药等因素，使得临床治疗过程中患者血压变化受多种疾病和治疗因素影响。而由给予安慰剂对照的健康受试者研究可更直接、客观地反应药物对个体血压的影响。

Alison D等［16］将54名健康受试者(29名男性，25名女性，平均年龄(23.1±4.68)岁)随机分为3组:文拉法辛组(150 mg/d)、普瑞巴林组(200 mg/d)和对照组（安慰剂）。在为期3周的试验观察过程中，每周1次对受试者血压、心率进行测定，并对受试者立位应激进行实时监测。结果显示:文拉法辛组开始治疗1周后收缩压、舒张压和心率显著高于其余2组;文拉法辛组坐位收缩压、舒张压和心率明显高于其余2组;文拉法辛组立位舒张压和心率明显高于其余2组，但血压值均未高于临界高血压值范围(舒张压80～89 mmHg，收缩压120～139 mmHg)，因此不能被定义为高血压(收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg;收缩压由基线至少增加20 mmHg并超过180 mmHg，舒张压由基线增加超过15 mmHg并超过105 mmHg);立位应激时，文拉法辛组立位收缩压下降更多，立位收缩压下降后的超射值更小，收缩压恢复至正常水平50%所需的时间更长。以文拉法辛112.5 mg/d治疗1周后，文拉法辛组坐位收缩压平均升高7.4 mmHg、坐位舒张压平均升高4.2 mmHg，立位收缩压平均升高1.9 mmHg、立位舒张压平均升高3.2 mmHg。研究认为，这些改变与文拉法辛的NE再摄取抑制作用有关，且文拉法辛在低剂量时也可能具有NE再摄取抑制作用。

5　结语

综上所述，建议临床使用文拉法辛治疗时，加强患者用药安全性评估，对于高风险人群实施血压和QTc监测及针对性干预。

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Effect of Venlafaxine on Blood Pressure and QTc

Wei Longjing，Yan Rui，Yao Zhijian
（Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu，China210029）

Venlafaxine，the selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，is mainly used for the treatment of depression and generalized anxiety disorder.In clinical treatment for depressed patients with venlafaxine，we can oberserve the increased blood pressure related with daily dose and the decreased blood pressure related with overstimulated postsynaptic α2-adrenoreceptors and QTc interval prolongation related with depressed the rapidly activating delayed rectifier potassium current channel（Ikr）.In the study on healthy volunteers，there was significant difference in resting systolic and resting diastolic blood pressure and orthostatic challenge by venlafaxine compared with the other two groups.It suggests that strengthen medication safety assessment to depression patients and implement monitoring and personalized intervention on blood pressure and QTc for high-risk groups.

venlafaxine；blood pressure；QTc

R971+.43

A

1006-4931（2016）13-0005-03

韦龙静，硕士研究生，副主任药师，研究方向为精神临床药学，(电子信箱)yjkwlj@126.com;姚志剑，博士研究生，主任医师，教授，研究方向为精神病学，本文通讯作者，(电子信箱)yaozhijian@aliyun.com。

2016-03-20）

＊江苏省南京市科技局项目，项目编号:2013YX002;江苏省南京市卫生局科技项目，项目编号:YKK13121;江苏省临床医学科技专项，项目编号:BL2014009。