沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛二线治疗晚期软组织肉瘤的临床观察

赵月　郭亚萍　任红

对于全身麻醉患者来说，进行右美托咪临床应用之后，患者的意识在应用之前是清醒的，在应用之后会对患者血流动力学情况产生比较大的影响。这是因此在应用麻醉药物之后，可以对患者起到比较显著的血管舒张作用，另外也和右美托咪定药物作用后产生的协同作用村存在一定关系。相关研究结果表明，当患者血流动力学情况得到改善之后，患者临床病死率也会出现明显的降低趋势［8，9］。本文主要选择阿托品药物、艾司洛尔药物、麻黄碱药物、尼卡地平等对术中出现的心动过缓、心动过速、低血压、高血压等对症处理，以对血流动力学稳定进行维持。结果示，2组在尼卡地平、艾司洛尔应用上无差异，观察组麻黄碱用量较对照组高，且多在止血带充气和右美托咪定负荷量时应用，可能与给予的右美托咪定有较大的负荷量相关［10，11］。

综上，针对下肢手术应用止血带的患者，右美托咪定对止血带引发的血流动力学异常可有效控制，对保障手术的成功实施意义重大。

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沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛二线治疗晚期软组织肉瘤的临床观察

赵月郭亚萍任红

【摘要】目的研究沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛治疗晚期软组织肉瘤的效果及毒副作用。方法应用沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛二线治疗21例晚期软组织肉瘤，观察疗效及安全性。结果临床完全缓解1例(4.7%)，获部分缓解7例(33.3%)，疾病稳定8例(38.0%)，疾病进展5例(23.8%)。总有效率(RR)为38.0%，疾病控制率(DCR)为76.1%。其中常见的不良反应有:骨髓抑制、消化道反应及头晕、嗜睡、乏力，无化疗相关死亡。结论沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛治疗晚期软组织肉瘤安全有效。

【关键词】沙利度胺;吉西他滨;多西他赛;软组织肉瘤

收稿日期:( 2015－03－10) ( 2015－03－10)

【中图分类号】R 730.266

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)18－2802－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.18.028

作者单位: 066000河北省秦皇岛市第四医院肿瘤内科

软组织肉瘤是一类结缔组织来源的恶性肿瘤，包括结缔组织、皮下组织、肌肉、肌腱、血管以及空腔器官的支柱基质成分等。软组织肉瘤的细胞来源为原始间充质干细胞，因此，可生长于机体的多个不同部位。早期发现，可以手术治疗，但总体治疗效果并不理想，大多数患者在术后发生局部复发或远处转移，约10%的患者在初诊时已发生转移，80%在起病后2～3年内发生转移［1］。晚期软组织肉瘤化疗有效的药物包括异环磷酰胺、蒽环类、铂类等等。迄今为止，ADM±IFO(AI)仍是公认的一线化疗方案［2］，二线化疗没有

标准方案。一项Ⅱ期临床研究显示，单药多西他赛作为二线方案治疗进展期软组织肉瘤，其有效率为17%［3］。而吉西他滨单药作用于软组织肉瘤也显示出了一定的抗肿瘤作用［4］。近年来，吉西他滨联合多西他赛是目前应用较多的二线化疗方案。而沙利度胺是一种抗血管生成和具有免疫调节作用的口服制剂，近年来发现，其在多种实体肿瘤的应用中显示出良好的抗肿瘤作用［2，3］。本文研究采用沙利度胺联合吉西他滨和多西他赛的治疗方案，对21例晚期软组织肉瘤患者进行了抗肿瘤治疗，并观察了此化疗方案的疗效和药物毒副反应，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料收集2012年4月至2015年1月在我院诊治的21例晚期软组织肉瘤患者的临床资料，其中男12例，女9例;年龄22～67岁，中位年龄46岁;病理类型:滑膜肉瘤5例(23.8%)，脂肪肉瘤2例(9.5%)，软骨肉瘤4例(19.0%)，恶性纤维组织细胞瘤6例(28.5%)，平滑肌肉瘤4例(19.0%)。纳入标准:(1)所有患者均为组织学、临床和(或)影像学证实的复发、转移或不可切除的软组织肉瘤;(2)肝功能、肾功能、血常规及心功能检测基本正常，无严重合并症;(3)应用异环磷酰胺、阿霉素、顺铂方案为主的一线化疗失败;(4)有临床检测可测量的病灶;(5)X线经胸片、骨扫描以及肝脏彩超等检查排除远处转移;(6)病例进行KPS评分≥70分，预计患者生存期≥3个月。

孙叔宝：今年是中国改革开放四十周年，四十年前始于安徽凤阳小岗村的联产承包责任制，拉开了中国改革开放的序幕。四十年后的今天，使我们倍感自豪和欣慰的是，我们同中国亿万农民一起，一举解决了中国十多亿人的温饱问题。进而将中国发展成为全球第一农药生产大国，农药产品供给市场极大丰富，为农业增产、农民增收作出了积极贡献。

1.2治疗方法化疗方案为沙利度胺联合吉西他滨与多西他赛:沙利度胺100 mg，每晚顿服，1次/d，若没有明显不良反应，1周后增量，每3天增50 mg，直至到200 mg后维持治疗。吉西他滨900 mg/m2，第1、8天，静脉输注;多西他赛75 mg/m2，第8天，静脉输注。21 d为1个周期。如果患者接受过放疗，吉西他滨剂量减为675 mg/m2，第1、8天。化疗前常规给予5－HT3受体拮抗剂止吐，进行多西他赛化疗之前应用地塞米松预处理，出现骨髓抑制则给予对症、支持治疗。化疗完成2周期后进行疗效评定。出现下述情况之一时即停止化疗:(1)疾病进展;(2)已不能取得临床获益;(3)不能耐受化疗不良反应;(4)患者拒绝继续化疗。

1.3临床化疗疗效和毒副反应评估肿瘤的临床疗效评价参照RECIST标准(WHO的实体瘤疗效评价标准)进行。按照统一标准分为:完全缓解(complete remission，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression of disease，PD)，以CR + PR计算为总有效率(RR)，以CR + PR + SD计算为疾病控制率(DCR)。急性和亚急性不良反应按美国国立癌症研究所常见毒性分级标准(CTC 3.0)评定［5］。

1.4随访情况治疗后随访3～36个月，随访时间截止于2015年3个月，中位随访时间为18.4个月，其中1例患者于随访治疗期间死亡，随访率为100%。无进展生存时间(progression free survival，PFS)为从肿瘤化疗开始至肿瘤进展或死亡的时间。

1.5统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，采用Kaplan－Meier法进行生存分析。

2　结果

2.1治疗效果全部21例患者均接受至少个4个周期化疗，中位化疗周期数为5.6个周期。均可评价疗效。获CR 1例(4.7%)，获PR 7例(33.3%)，SD8例(38.0%)，PD5例(23.8%)。RR为38.0%，DCR为76.1%。21例患者的中位总生存时间为14个月，中位无进展生存时间为3.05个月。本研究观察到1例恶性纤维组织细胞肉瘤术后右肺转移的患者，一线IFO + EPI化疗失败，经过6个周期沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛化疗后，肺转移病灶完全缓解。见图1、2。

图1　沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛化疗后21例晚期软组织肉瘤患者的PFS曲线

图2　患者，男，52岁，典型病例恶性纤维组织细胞瘤右肺转移瘤化疗后完全缓解

2.2不良反应全组无治疗相关死亡，不良反应主要是骨髓抑制及口服沙利度胺引起的不适。本组出现Ⅰ～Ⅳ度中性粒细胞减少20例(95.2%)，经GCSF治

疗后恢复。沙利度胺引起的疲乏、嗜睡、头晕18例(85.7%)，便秘、恶心19例(90.4%)，肝功能损害9 例(42.8%)。2例患者由于出现严重的嗜睡、头晕，4个周期后放弃口服沙利度胺治疗。患者均行锁骨下静脉置管术或PICC，因此，化疗期间全组病例无明显静脉炎发生。见表1。

表1　沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛治疗晚期软组织肉瘤的毒副反应　　例

3　讨论

以往二十多年的临床实践中，随着肿瘤联合治疗原则的推广，软组织肉瘤患者的生存率以及生活质量得到了显著的提升［6］。在晚期软组织肉瘤的治疗中，化疗是重要的治疗方法，近些年随着对联合化疗的深入研究，一些化疗方案显示出良好的疾病有效率与控制率。有研究证实，由于多西他赛和吉西他滨产生的药物的互补作用，对于软组织肉瘤的治疗，两者联合应用具有增效作用［7］。

Leu等［8］评估了35例软组织肉瘤患者的化疗效果，同时观察研究了不同方式的吉西他滨联合多西他赛处理人SAOS－2肉瘤细胞和人MCF－7乳腺癌细胞的肿瘤抑制效果，研究结果证实，应用吉西他滨后再加入多西他赛对肿瘤细胞的抑制作用比先应用多西他赛然后加入吉西他滨的方式更为显著。因此，本研究方案设计为第1天、第8天应用吉西他滨，第8天应用多西他赛。Maki等［9］研究报道了应用吉西他滨联合多西他赛治疗方案，转移性软组织肉瘤的化疗总有效率为17%，而Bay等［10］研究报道应用该方案治疗的中位总生存期为12个月，而本研究的化疗总有效率为38%，中位总生存期为14个月，疗效优于文献报道，可能与本研究联合沙利度胺抗血管生成及免疫调节有关。

在20世纪50年代，作为镇静药沙利度胺已广泛用于失眠及缓解妊娠反应的治疗，后因产生了严重致畸的副作用而退出了药品市场，但近年来的临床和基础研究发现了沙利度胺抑制恶性肿瘤的新作用。相关研究证实，沙利度胺可以通过抑制血管生成发挥肿瘤抑制作用，如可强烈抑制血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维因子(bFGF)支持的血管生成作用，并可降低肉芽组织中新生血管的密度［11，12］。血管生成在肿瘤的生长、侵袭、转移中起着重要的作用，肿瘤的复发、转移与肿瘤血管生成密切相关。沙利度胺通过影响血管生成相关的细胞因子表达改变肿瘤组织的微环境，抑制肿瘤组织VEGF和bFGF水平，从而抑制了肿瘤新生血管生成［13，14］。

基于以上原理，本研究设计为沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛治疗晚期软组织肉瘤。结果表明三药联合在总有效率及中位总生存数据上优于文献报道。以上研究结果提示，沙利度胺联合吉西他滨及多西他赛的治疗方案是处理进展期软组织肉瘤的有效的二线化疗方案，且毒副作用容易耐受，可以作为晚期软组织肉瘤综合治疗的有效方法之一。

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