恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙肝患者研究

张玉泉济南市传染病医院药剂科，山东济南　250021

恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙肝患者研究

张玉泉济南市传染病医院药剂科，山东济南250021

[摘要]目的展开对恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心随机双盲对照临床研究。方法将随机选取该院住院部自2011年1月—2014年12月期间收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究，随机分为对照组，观察组。对照组以安慰剂干预，观察组以恩替卡韦干预，就临床效果进行对比。结果治疗前两组乙肝病毒基因检出值对比差异无统计学意义（P＞0.05）；接受治疗2、4、8周，观察组乙肝病毒基因检出值均明显低于对照组，对比差异有统计学意义(P＜0.05)。接受8周治疗后，观察组乙肝病毒基因检出转阴率为75.00%（30/40），明显高于对照组7.50%（3/40），对比差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良事件对比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论针对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者，应用恩替卡韦替代治疗效果确切，对降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因转阴率方面效果确切，且用药安全，值得推广。

[关键词]慢性乙型肝炎；拉米夫定；失效；恩替卡韦；疗效

对临床确诊为慢性乙型肝炎的患者，临床推荐使用拉米夫定药物治疗[1-2]，但长期应用本药物可能导致乙肝病毒发生变异，耐药性较高，后期可能发生失效问题[3]。为了弥补该缺陷，对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者进行积极干预，研究人员展开了大量的动物模型与体外细胞实验[4-5]，均证实了恩替卡韦对此类患者确切的治疗效果。为进一步展开对恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心随机双盲对照临床研究，研究中将随机选取自2011年1月—2014年12月期间，该院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究中，随机分组展开多中心随机双盲对照研究，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

将随机选取自2011年1月—2014年12月期间，该院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者纳入临床研究中。病例纳入标准为：①有慢性乙型肝炎感染病史；②乙肝表面抗原阳性时间在6个月以上；③有经拉米夫定治疗失效的书面证明；④对该次临床研究内容知情同意，签署知情同意书。病例排除标准为：①同时合并甲型肝炎、丙型肝炎、以及其他类型肝脏疾病；②近6个月内有胰腺炎病史；③妊娠期、哺乳期妇女。80例患者通过数字随机表方法分组，40例患者纳入对照组，另40例患者纳入观察组。对照组方面，男性患者29例，女性患者11例，年龄在30~ 50周岁内，平均为（36.1±1.5）岁；观察组方面，男性患者31例，女性患者9例，年龄在30~50周岁内，平均为（36.5±2.1）岁。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义，P＞0.05，有可比性。

1.2方法

1.2.1对照组对照组患者给予安慰剂干预。具体干预方法为：给予与观察组用药外形一致的安慰剂干预，用药剂量，用药时间均与对照组一致。

1.2.2观察组观察组患者给予恩替卡韦干预。具体干预方法为：恩替卡韦（生产批号：100905~140518），0.5 mg，给药剂量1.0 mg/次，给药方式口服，给药频率1次/d，给药时间8周。

1.3观察指标

对两组患者在接受治疗前，接受治疗的2、4、8周阶段，乙肝病毒基因检出值进行观察，分析8周治疗结束后，两组患者乙肝病毒基因检出转阴率以及不良事件发生率差异。乙肝病毒基因检出值应用PCR聚合酶链反应定量法进行检测。乙肝病毒基因检出转阴率判定标准为：＜400拷贝/mL。

1.4统计方法

用SPSS 17.0统计软件对相关研究数据进行处理分析，计量资料用（±s）表示，组间比较用t方法检验，计数资料用（n，%）表示，组间比较用χ2检验，在P＜0.05时为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1乙肝病毒基因检出值对比

在接受治疗前，两组患者的乙肝病毒基因检出值对比差异无统计学意义（P＞0.05）；在接受治疗的2、4、8周阶段，观察组患者乙肝病毒基因检出值均明显低于对照组，对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组患者接受治疗前后2、4、8周乙肝病毒基因检出值对比（±s）

表1　两组患者接受治疗前后2、4、8周乙肝病毒基因检出值对比（±s）

对照组（n＝40）观察组（n＝40）tP组别8.8±0.2 8.7±0.3 2.1465 ＞0.05治疗前8.5±0.3 5.1±0.2 9.1604 ＜0.05治疗后2周8.2±0.4 4.0±0.5 13.1963 ＜0.05 8.1±0.3 3.8±0.2 18.0153 ＜0.05治疗后4周　治疗后8周

2.2乙肝病毒基因检出转阴率对比

接受8周治疗后，观察组患者乙肝病毒基因检出转阴率为75.00%（30/40），明显高于对照组7.50%（3/40），对比差异有统计学意义（χ2＝35.1564，P＜0.05）。

2.3不良事件对比

在接受为期8周治疗过程中，对照组3例患者出现不良反应，2例为ALT升高，1例为上呼吸道感染，观察组2例患者出现不良反应，1例为ALT升高，1例为上呼吸道感染。两组患者不良事件对比差异无统计学意义（χ2＝3.0146，P＞0.05）。

3　讨论

在临床有关慢性乙型肝炎患者的治疗中，多推荐通过核苷类似物治疗，首选用药方案为拉米夫定。但由于拉米夫定长时间维持给药下容易产生耐药性，进而远期疗效不够理想，有关研究中也显示，有一定比例的慢性乙型肝炎患者在长期维持拉米夫定干预后出现失效问题，对后期病情控制有不良影响[6]。为了应对该问题，相关研究中指出可尝试将鸟嘌呤核苷类似物作用于对经拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者，以恩替卡韦为推荐用药，发挥其对乙型肝炎病毒复制的抑制价值，使其能够作用于已经产生YMDD4个氨基酸变异的耐药病毒，从而达到发挥治疗效果的目的。

研究数据显示，在接受治疗的2、4、8周阶段，观察组患者乙肝病毒基因检出值分别为（5.1±0.2）、（4.0±0.5）、（3.8±0.2）log10拷贝/mL，均明显低于对照组，对比差异有统计学意义（P＜0.05）。该数据结果与阎丽等人[6]在《恩替卡韦联合阿德福韦酯对既往核苷类似物治疗失败的慢性乙肝患者疗效分析》一文中所取得的研究结论基本一致。说明：在接受恩替卡韦治疗后，患者血液内病毒载量有非常明显的下降趋势，同时，观察组患者乙肝病毒基因检出转阴率明显高于对照组，对比差异有统计学意义，P＜0.05。其作用机制主要包括以下几个方面：①恩替卡韦给药后可促进乙肝病毒多聚酶的启动[7-8]；②恩替卡韦用药能够形成前基因组mRNA逆转录负链；③恩替卡韦干预下能够促进乙肝病毒基因正链的合成，发挥对cDNA的抑制价值。与此同时，研究中数据还显示，两组患者不良事件对比差异无统计学意义（P＞0.05）。说明与拉米夫定相类似的，在以恩替卡韦作为给药方案下，出现不良反应的病例少，用药安全性高。

结合以上数据分析认为：针对拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎患者，应用恩替卡韦替代治疗效果确切，对降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因转阴率方面效果确切，且用药安全，值得推广。

[参考文献]

[1]张燕,张继强,常保超,等.拉米夫定在来氟米特联合甲泼尼龙治疗乙肝相关性肾炎患者中的疗效及安全性[J].实用医学杂志,2014(17):2822-2825.

[2]高银杰,刘振文,张敏,等.恩替卡韦联合人免疫球蛋白预防肝移植后乙肝复发[J].中国组织工程研究,2013(31):5588-5594.

[3]游选旺,唐毕华,黄健,等.拉米夫定和α-干扰素序贯治疗对慢乙肝患者拉米夫定耐药突变的抑制作用[J].山东医药,2011,51(9):48-49.

[4]刘凤君,刘丽,蒋智,等.恩替卡韦抑制乙型肝炎病毒复制型小鼠体内病毒的复制[J].基础医学与临床,2009,29(10):1017-1020.

[5]叶素素,张新雷,徐伟,等.替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效对比观察[J].山东医药,2015，55(2):65-67.

[6]阎丽,王战会,杨洁,等.恩替卡韦联合阿德福韦酯对既往核苷类似物治疗失败的慢性乙肝患者疗效分析[J].南方医科大学学报,2011,31(6): 1009-1013.

[7]王海艳.核苷类似物联合治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者的临床疗效[J].中国老年学杂志,2014(17):4772-4775.

[8]孟海华,何秀英.血清HBsAg水平对恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者病毒学应答的影响[J].山东医药,2015(13):27-28,60.

Entecavir Lamivudine Treatment Failure in Patients with Chronic Hepatitis B Multicenter Randomized Double-blind Controlled Clinical Studies

ZHANG Yu-quan
Department of Pharmacy,Jinan Infectious Disease Hospital, Jinan, Shandong Province, 250021 China

[Abstract]Objective Lamivudine on entecavir treatment failure in patients with chronic hepatitis b multicenter randomized double-blind controlled clinical studies. Methods Our hospital in-patient department since January 2011 to December 2014 admitted during the period of 80 cases of chronic hepatitis b patients in clinical research, were randomly divided into control group and treatment group. The control group with placebo intervention, observation group with entecavir intervention. Comparing clinical effect. Results The two groups before treatment of hepatitis b virus gene detection value contrast has no obvious difference, P> 0.05, no statistically significant.Treatment 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, hepatitis b virus gene detection value of observation group were significantly lower than the control group, there was a significant difference compared,P < 0.05, with statistical significance. After 8 weeks treatment, observation group turn the hepatitis b virus gene detection rate was 75.00% (30/40), significantly higher than the control group 7.50% (3/40), contrast have significant difference, P< 0.05, with statistical significance. No difference between the two groups of adverse events in patients with contrast,P > 0.05, is not statistically significant. Conclusion Lamivudine treatment failure in patients with chronic hepatitis b, application of entecavir replacement therapy effect is exact, to reduce the hepatitis b virus gene level, increase the rate of hepatitis b virus genes turn on effect is exact, and drug safety, is worth promoting.

[Key words]Chronic hepatitis b; Lamivudine; Failure; Entecavir; The curative effect

收稿日期：（2015-06-05）

[作者简介]张玉泉(1964.3－),男,山东济南人,主管药师,本科,研究方向：药剂学。

[文章编号]1674-0742（2015）09（c）－0108-03

[文献标识码]A

[中图分类号]R512.6