昼夜节律与脑卒中

罗梦琴综述，王　晔，邓丽影审校



昼夜节律与脑卒中

罗梦琴综述，王晔，邓丽影审校

人类每一个生命活动的昼夜节律都是在人类进化过程中逐渐形成的。人类的昼夜节律为24.18 h，在视上核主控钟的调控下各生理功能维持24 h的生物节律，如睡眠-觉醒的节律、24 h血压的节律、皮质醇褪黑素分泌节律及血小扳表面激活物节律等。昼夜功能紊乱可致多脏器功能受损，进而引发多种疾病。近年临床研究显示脑卒中的发生、急性期临床表现和转归、临床干预的靶点及最佳时机均与昼夜节律相关，而且脑卒中本身也可引发机体的昼夜节律的变化，了解其前因后果，实施昼夜节律预防和干预有可能提高脑卒中的防治水平[1]。

1　脑卒中发生的昼夜节律变化

临床研究显示脑卒中发病的日节律为日间高于夜间，上午高于下午，高发时间段为清晨及上午，最低危时段为12 pm至4 am-6 am。William J等入选了30篇相关研究，11816例脑卒中者，卒中发生高危时段为6：00 am-12：00 am，与其它时段比较，卒中增加79%，低危时段为0：00 am-6：00 am。将时段分6个时段后显示：缺血卒中高峰为4：00 am-8：00 am。该研究提示：(1)卒中昼夜防治的第一道时间防线：4：00/6：00-12：00；(2)该高峰与高血压晨峰吻合， 因此防治高血压晨峰，可减少卒中发生；(3)多数发病时清醒，应早识特征，尽早就诊[2]。但脑卒中发生的日节律也受生活习惯影响，土耳其报告其发病高峰3 am-6 am，可能原因是气候寒冷，早起宗教活动习惯。其它的国内外研究也显示相似的发病节律,而且脑出血及脑梗死之间差异不大。临床研究还显示缺血脑卒中夏季高发，出血性脑卒中冬季高发[3,4]。

2　脑卒中发生昼夜变化的机制

2.1清晨血压可独立增加脑卒中风险正常人醒后2 h血压升高，应≤15 mmHg。在高血压人群，诊室血压控制正常者中51.7%存在晨峰高血压。60%轻中度高血压者，觉醒2 h后,血压可升高≥25 mmHg。觉醒前后4～6 h是心脑血管病及猝死高发时段，缺血卒中的发生率较其他时间段增加4倍。临床研究发现清晨血压升高，颈动脉粥样硬化相对风险增加5倍，而且每升高10 mmHg,卒中风险增加44%。一项随访3.5 y研究显示：收缩压晨峰增加10 mmHg，卒中风险增加22%，独立于年龄及动态平均收缩压[5,6]。

2.2非杓型血压可独立预测心脑血管事件发生及死亡临床研究表明非杓型血压可使心脑血管病增加3倍，增加心脑血管病不良转归，而且其中69%为难治性高血压，且多与老龄、肥胖、糖尿病、肾脏病相关。超杓型血压，因夜间血压低易发生缺血及晕厥。反杓型血压者，由于夜间血压高也易发生脑卒中[7]。

2.3睡眠-觉醒变化对脑卒中发病的影响正常人群在睡眠stage1～2中血压升高，伴心率呼吸变化，stage3～4中血压最低，心率呼吸平稳，睡眠REM期血压升高可达40 mmHg，并伴有心率、呼吸变化及冠脉血流减少，但夜间平均血压<日间平均血压，因此，在觉醒前后2 h卒中发生风险最高。如患者患有一种或多种睡眠睡眠障碍疾病，则会干扰正常的睡眠-觉醒周期，引发自主神经功能紊乱及一系列神经体液因子变化促发脑卒中[8]。

2.4清晨(morning hours)体内昼夜变化清晨(6：00-12：00)被称为心脑血管病的魔鬼时分，即高危期。临床研究发现此时段高血压晨蜂出现，可触发斑块破裂及凝血瀑布。而且，此时段血管易损、血管内皮功能下、血小板活性及聚集凝血因子能力高(呈早强晚弱)、血液粘度最高、内源性纤溶系统活性最低。人类的血管收缩血流动力学及自主神经活动均存在昼夜变异。因此，此时段为血栓栓塞事件高发期[9,10]。

3　脑卒中后昼夜节律变化

3.1昼夜节律异常脑卒中后昼夜节律异常非常常见而且与预后不良有关。有学者采用直肠体温及体动监测方法研究发现脑卒中后仅1/3保持正常昼夜节律，28%的患者为次昼夜节律或超日节律，40%患者直肠体温节律与体动节律不一致。随访3 m，发现昼夜节律异常者神经功能恢复不良[11]。

3.2血压杓型节律丢失有研究显示脑卒中后88%患者血压为非杓型节律，52%为反杓型节律。另一随访1 y研究显示，脑卒中后1 y，仅25.4%的患者保持杓型节律。一项426例急性脑梗死动态血压随访(7.6±3.1) y研究显示脑卒中复发风险与超杓型血压、糖尿病、房颤有关，而且反杓型血压增加死亡风险。因此，作者呼吁要重视脑梗急性期ABPM的监测[12]。

3.3脑卒中后的睡眠-觉醒障碍脑卒中后10%～50%患者出现睡眠-觉醒障碍。包括失眠、觉醒障碍，后者又可分成3型；睡眠过多20%，日间睡眠过多(EDS)：28%卒中后疲劳：38%～68%加重脑损害，增加不良转归，减低生存质量，增加卒中再发风险，增加意外伤害风险[13,14]。

3.4中枢自主神经功能区受损包括岛叶皮质、扣带回前中部、杏仁核、下丘脑、腹内侧前额皮质、丘脑背中部、海马/小脑/脑干。如这些部位发生急性缺血或梗死，则易发生心功能异常、血压(非杓反杓)、高血糖、免疫抑制、睡眠呼吸紊乱、促发血栓、恶性脑水肿。可致卒中发生及进展再发、溶栓后再闭、致残致死、心血管事件、其它血管事件等[15]。

3.5脑卒中死亡时间一项脑卒中死亡时间与昼夜节律分析的研究显示脑卒中的死亡高蜂期为6 am-12 am,脑梗死占35.4%，脑出血占36.5%。分析认为体内各项昼夜的变化与脑卒中发生时间相关[16]。

4　脑卒中防治的时间生物学策略

4.1控制昼夜节律紊乱可以成为脑卒中干预的靶点改变不良生活习惯(睡眠禁暴食、烟酒、咖啡、浓茶);治疗睡眠障碍(如失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿、倒班制工作);改善精神心理因素以及躯体疾病有效治疗。

4.2最佳给药时间(Chronotherapy)昼夜节律影响着药物包括细胞毒性药物的代谢动力学。根据生物的昼夜节律的变化，选择适合的给药时机，可以提高药物疗效同时减少药物毒性，即时间疗法，目的是追求最佳疗效最少副作用。时间疗法、昼夜节律已成为时间药理学的研究热点。方法：调整用药时间、剂量、剂型、避免在副作用>益处时给药[17]。

4.2.1抗高血压治疗的时间策略抗高血压治疗除了病因治疗、分层治疗，如能遵循昼夜节律规律，降压达标则可更大获益。推荐的方法：杓型血压者晨服降压药。非杓型血压者，应首先评估和干预影响夜间血压因素，如，心脑血管病危险因素、睡眠障碍、躯体疾病等。对于非杓型，反杓型者应夜间服药，以降低夜间血压避免觉醒前后血压及晨蜂血压过高或大波动。2013年有学者对1981年-2012年发表的99篇相关研究分析显示：ACEI，ARB晚上服受益更多，CCB虽然报告夜服用受益多，但日间服用受益较之报道更多。β-&α-阻滞剂晚上服更好有争议[17]。

4.2.2其它他汀类与说明书不同，临床研究显示除辛伐他汀外，早晚服用无差异。因样本小抗凝治疗最佳用药时间不明。阿司匹林早上服药生物利用度最大，胃肠副作用最大，晚上服胃肠损害最小，耐受性最好。一项有关心肌梗死昼夜节律与小剂量阿司匹林获益效果随机对照试验，研究结论建议10 pm左右服药为好(该时间点在血栓栓塞事件高峰之前)，自主神经功能紊乱干预，需要进一步研究和证据[18]。

4.2.3溶栓时间有限的研究显示按指南用药均可获益，但不同时间用药获益/风险不同。美国家神经病学卒中研究所(2010年)研究卒中发作时间与rt-PA溶栓效果，结果发现rt-PA治疗的效果独立于卒中发生的时间，但4 am-8 am溶栓症状性颅内出血少。波兰2014年一项研究1333例rt-PA溶栓病例，随访3 m，研究结果显示夜间组(105例)23：00-6：00神经功能恢复最差[19～21]。

总之，昼夜节律紊乱可以导致卒中的发生，卒中后的昼夜节律紊乱又可加重卒中后的不良转归。昼夜节律紊乱的干预，有可能提高脑卒[1]中防控水平。昼夜节律紊乱正在成为脑卒中防控的新靶点。

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1003-2754(2016)04-0383-02

R743.3

2015-12-22；

2016-03-29

(南昌大学第二附属医院神经内科，江西 南昌 330006)

邓丽影，E-mail：dengliying1225@163.com