原发性皮肤淀粉样变发病机制的研究概况

邹爱玲，曹育春

（1．湖北省黄石市中心医院，黄石 435000；2．华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉 430030）

原发性皮肤淀粉样变发病机制的研究概况

邹爱玲1，曹育春2

（1．湖北省黄石市中心医院，黄石 435000；2．华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉 430030）

原发性皮肤淀粉样变是指组织病理学表现为指淀粉样蛋白沉积在真皮内，而无不累及其他内脏的一类慢性代谢障碍性皮肤病。其特征为皮肤损害和真皮内淀粉样蛋白沉积。近年来，关于原发性皮肤淀粉样变的研究越来越多，但其确切发病机制尚不明确。且迄今为止，尚无疗效确切或根治的方法。因此研究其发病机制，有望为治疗提供新的方向。现对原发性皮肤淀粉样变发病机制方面的研究概况做一简要综述。

原发性皮肤淀粉样变；淀粉样蛋白；发病机制

原发性皮肤淀粉样变（Primary cutaneous amyloidosis，PCA）是指淀粉样蛋白仅沉积在真皮内，而无内脏器官受累的一类慢性代谢障碍性皮肤病。其特征为皮肤损害和真皮内淀粉样蛋白沉积。根据临床特点可分为许多亚型。但临床上最常见为苔藓样淀粉样变（Lichen amyloidosis，LA）和斑状淀粉样变（Macular amyloidosis，MA）这两型。本文将从以下几个方面简述PCA（LA/MA）的发病机制。

1 淀粉样蛋白的特征

淀粉样蛋白在HE染色切片中呈无定型、均一、含裂隙的嗜伊红团块。刚果红染色在普通光学显微镜下呈橘红色，偏振光显微镜下则显示双折射苹果绿色荧光。其他特异染色有，如结晶紫、甲基紫、PAS、黏胶纤维红染色、宝塔红、Dylon染色及硫磺素－T等。临床上常用刚果红和结晶紫染色。电镜下，淀粉样蛋白呈无分枝、直的、僵硬的纤维丝，直径约7～10 nm。X线晶体衍射及红外分光镜下可见特征性的β波反折叠构型。这种特征在所有类型的淀粉样蛋白中，都是一致的，与临床表现和化学成分无关[1]。

2 关于淀粉样蛋白起源的两个学说

原发性皮肤淀粉样变（PCA）的发病机制及病因至今尚无定论。据文献报道可能与以下原因有一定的相关性：长期刺激、遗传因素、种族、紫外线辐射、Epstein－Barr病毒感染和环境因素等[2－4]，这些因素可以诱发PCA的发生，但是如何起作用不得而知。而且关于淀粉样蛋白的来源观点不一，甚至相互矛盾。正是因为PCA发病机制复杂性，淀粉样蛋白成分的多样性，吸引越来越多学者展开研究。比较早的是1979年Kumakiri等[5]的研究认为变性的角质形成细胞脱入到真皮层，然后可能经巨噬细胞和成纤维细胞的作用，最后形成淀粉样物质。但是他们没有阐明为什么角质形成细胞会发生变性。随着研究的发展，1990年Chang等[6]进一步补充了Kumakiri等的研究。他们认为是凋亡启动了角质形成细胞变性、坏死，然后释放角蛋白到真皮，经巨噬细胞、成纤维细胞及酶降解等机制作用，转化成淀粉样蛋白。他们突出了凋亡在原发性皮肤淀粉样变中的重要作用[6]。这就是凋亡理论。由于凋亡理论是以苔藓样（LA）和斑状皮肤淀粉样（MA）为研究对象，所以该理论只能应用于LA和MA中，不适合其他亚型皮肤淀粉样变。这个理论得到了后来学者免疫组化染色实验的证实。他们的实验结果表明淀粉样蛋白与抗角质形成细胞角蛋白单克隆或多克隆抗体均有不同程度地免疫阳性反应[7]。但是它也存在一定的局限性。因为凋亡理论并没有解释凋亡是如何启动的，有人推测可能是长期摩擦、紫外线辐射、病毒感染、遗传因素等诱发凋亡，从而导致某些人群易患PCA。也有学者提出转谷氨酰胺酶2可能在PCA的细胞凋亡调节机制中发挥了重要的作用[8]，但是没有确切依据。而且，凋亡理论也不能解释α螺旋结构的角蛋白是怎样转变成β折叠的淀粉样蛋白[9]。这一点确实令人费解，尚需进一步研究完善这一理论。

另一方面分泌学说提出了不同观点。分泌学说则认为淀粉样蛋白可能是基底层角质细胞受刺激后分泌的产物。因为他们发现淀粉样蛋白在基底层角质细胞下方（或真－表皮交界处）沿基底膜带呈线状沉积，且无明显凋亡的角质形成细胞[10]。这个学说同样也得到了超微结构和基底膜抗原研究的证实，后者发现Ⅳ型胶原及层粘连蛋白存在于淀粉样蛋白中[11]。

凋亡学说虽然占主流地位，但是它也存在局限性；分泌学说虽然支持者较少，但是它有一定的合理性。也许这两种机制都在起作用。

3 淀粉样蛋白的成分

淀粉样蛋白沉积是PCA最主要的组织病理学特征。因此学者们从研究淀粉样蛋白的成分着手，来探索原发性皮肤淀粉样变发病的机制。人们发现淀粉样蛋白的组成成分复杂，种类很多，且不断有新的成分发现。近年来在该领域已取得一定的进展，具体如下：

3.1 角蛋白（CK）与PCA 角蛋白（Cytokeratin，CKs）是表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白，是角蛋白中间丝家族，正常皮肤随着表皮向终末分化的进展，角蛋白的表达也相应地发生改变，从下至上，基底细胞表达的CK5和CK14逐渐减少，至角质层被CK1和CK10取代[12]。

目前的研究认为角蛋白是淀粉样蛋白的主要成分。近些年来有一系列关于PCA中角蛋白表达的报道[13－14]。MA和LA的淀粉样蛋白来自变性、坏死的角质形成细胞理论已通过多种抗角蛋白抗体证实。人们用amyloid－K来命名角蛋白来源的淀粉样物质。随着科学的进步，对角蛋白的研究也在不断深入，2004年Apaydin等[15]采用抗角蛋白抗体染色淀粉样物质的方法，检测了8例LA和12例MA石蜡包埋组织，发现抗CK5抗体是它们的共同抗体，因此支持CK5是淀粉样蛋白的前体蛋白的观点。同期Chang等[16]用12种不同的多克隆或单克隆抗角蛋白抗体，其中首次使用单克隆抗CK5抗体，分析64例石蜡包埋的皮肤组织切片，他们认为CK－5是PCA淀粉样蛋白的主要角蛋白，其次是CK1，且amyloid－K主要来源于基底角质形成细胞。

3.2 淀粉样蛋白P成分（AP）与PCA 淀粉样蛋白P（AP）是一种来源于血清淀粉样P成分（SAP）的糖蛋白，存在于各种淀粉样变包括原发性皮肤淀粉样变，与淀粉样蛋白有特殊的钙依赖亲和力[17]。早有研究证实淀粉样蛋白P存在于原发性皮肤淀粉样变的真皮内淀粉样蛋白中且认为AP和正常弹力纤维的微原纤维可能参与淀粉样原纤维的沉积[18]。近年有人用抗人血清淀粉样蛋白P成分（SAP）抗体，通过免疫组化技术，证实了淀粉样蛋白P成分（AP）存在于人类各种淀粉样蛋白沉积物中[19]。SAP是正常皮肤和其他组织弹力纤维的微原纤维成分。弹力纤维的AP，通过组织纤维连接蛋白和氨基葡聚糖的互相作用，在维持结缔组织架构方面起重要作用。AP在淀粉样变发病机制的作用尚不清楚，但是有研究表明它可能促进淀粉样原纤维的沉积或阻止其降解。

3.3 载脂蛋白E4（ApoE4）与PCA 载脂蛋白E的功能与脂质代谢有关，虽然ApoE主要在肝脏合成，但是它也在皮肤产生和分泌，在表皮分化和增殖中起重要作用。1998年Furumoto等[20]用免疫组化、电镜和免疫印迹，研究ApoE是否与原发性皮肤淀粉样变的淀粉样沉积物相关。该研究通过这三种方法证实了ApoE在PCA的淀粉样沉积物中存在。该学着认为变性的ApoE来自凋亡的角质形成细胞或基底膜，和其他淀粉样相关基质蛋白（如氨基葡聚糖GAG）可能出现在PCA的淀粉样沉积物中。2001年Chang等[21]研究ApoE和ApoA－I是否出现在PCA和继发性皮肤淀粉样变（SCA）。研究表明ApoE存在于所有PCA的淀粉样沉积物中，但是PCA和SCA的淀粉样沉积物中没有ApoA－I。

2002年Furumoto等[20]进一步研究了ApoE不同表现型与PCA的相关性，结果表明，通过表皮角质形成细胞合成的ApoE4分子与原发性皮肤淀粉样变的发病机制有较强的相关性，尤其是淀粉样蛋白原纤维的形成[22]。

3.4 氨基葡聚糖（GAG）与PCA 氨基葡聚糖（GAG）是所有类型淀粉样沉积物的成分。它由表皮角质形成细胞合成，且是真表皮交界处基底膜的成分。有研究结果显示，淀粉样沉积物用硫酸阿尔新蓝染色阳性，证明GAG存在。硫酸肝素被认为是淀粉样沉积物的GAG主要成分，而ApoE有与硫酸肝素结合的能力，因此，学者认为GAG与凋亡的角质形成细胞或基底膜中变性的ApoE及其他成分相结合，在PCA淀粉样沉积物产生、发展及持续方面起重要作用[20]。

3.5 低聚物（Oligomers）与PCA 2011年Clos等[23]用抗低聚物抗体（I－11）染色斑状和苔藓样皮肤淀粉样变的皮肤组织，证实低聚物存在于基底层角质细胞、真皮内巨噬细胞和成纤维细胞。他们推测低聚物在基底层角质细胞的细胞内形成，且可以立即引起细胞死亡和淀粉样蛋白形成，或低聚物从基底细胞释放到真皮层，然后被真皮层的巨噬细胞和成纤维细胞吞噬、聚集，从而引起淀粉样蛋白聚集。在细胞水平上不知道低聚物是如何分泌的。他们认为混合假说—凋亡理论和分泌学说，可以更加准确地解释这种疾病的机制。

3.6 半乳糖凝集素－7（Galectin－7）和肌动蛋白（Actin）与PCA 半乳糖凝集素－7（Galectin－7）是分子量14 kDa的原型单体半乳糖凝集素，仅表达在复层鳞状上皮尤其是表皮。半乳糖凝集素－7是由肿瘤抑制蛋白p53高度诱导的促凋亡蛋白。它上调JNK的活性，及在细胞凋亡过程中增强了细胞色素C的释放[24]。

肌动蛋白（Actin）是存在于所有真核细胞中高度保守的结构蛋白质。β，γ肌动蛋白含有大量β片层结构，并且存在于人类表皮角质形成细胞。它在角质形成细胞－细胞黏连，终末分化等的病理中起重要作用[25]。

最近有人用免疫组化和免疫印迹法检测到14 kDa和42 kDa蛋白质分别与半乳糖凝集素－7和肌动蛋白的抗体反应，Galectin－7和F－actin含有相当量的β折叠结构，他们认为半乳糖凝集素－7和肌动蛋白是迄今未曾描述的、新的淀粉样蛋白原纤维的成分[25－26]。

3.7 其他成分与PCA 淀粉样蛋白成分复杂，可能会有多种成分参与其中。比如有报道成纤维细胞可能产生淀粉样蛋白。正常弹力纤维的微原纤维可能参与淀粉样蛋白的沉积，小部分真皮的胶原纤维可能也参与了皮肤淀粉样蛋白的形成，以及巨噬细胞等细胞成分在淀粉样蛋白的沉积过程中起了重要作用。

4 结语

近些年来，人们主要在横向水平上针对原发性皮肤淀粉样变淀粉样蛋白的成分作了不断的研究，有了一些新的发现，比如：低聚糖、Galectin－7和F－actin。只是说明了这些成分存在于淀粉样蛋白中，并未能阐明原发性皮肤淀粉样变的发病机制。而在纵向水平上突破不明显，不能系统地解释这个疾病的发病机理，可能正是淀粉样蛋白的复杂性，导致研究该病机理的难度较高。或许真的只有混合学说才能比较完整地解释原发性皮肤淀粉样的发病机制，但需进一步找到证据。目前原发性皮肤淀粉样变尚无疗效确切或根治的方法。只有明确了其发病机制，才能为治疗提供新的方向。

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