偏头痛的现代医学治疗现状

韩　芳 ，李　双，孙　凡，曹克刚

偏头痛的现代医学治疗现状

韩芳1，李双2，孙凡3，曹克刚1

1．北京中医药大学东直门医院(北京100700)；2．北京中医医院顺义医院；3．北京市房山区中医医院

摘要：偏头痛是临床常见的神经科疾患之一。目前现代医学治疗主要包括急性期的顿挫治疗和缓解期的预防性治疗。本研究简要从急性期治疗与预防性治疗两个方面论述偏头痛的现代医学治疗进展。

关键词：偏头痛；急性期治疗；预防性治疗

偏头痛是一种临床常见的神经血管性疾患，属于原发性头痛的一种，具有高发病率、高复发率的特点。其主要表现为单侧或双侧的中、重度搏动性疼痛，部分病人发作前有畏光、流泪、恶心、呕吐等先兆症状，且病程较长、缠绵难愈，给病人的生活、工作、学习带来严重影响，并显著降低病人的生存质量。偏头痛的发病率男女差别较大，女性约18．2%，男性约6．5%[1]，发病年龄主要集中在25岁～55岁[2]。全世界有2．4亿偏头痛病人每年要经受14亿次偏头痛的折磨[3]，研究显示超过90%的偏头痛病人因头痛发作出现失能，半数需要卧床休息，导致工作能力下降且生存质量受到影响[4]。世界卫生组织(WHO)已将其与痴呆、四肢瘫痪、严重精神病等同列为影响人类健康的四大疾病[5]，2012年WHO对常见病按健康寿命损失年进行排列中，偏头痛居于第七位[6]。偏头痛已成为危害人类健康的主要疾病之一，不仅影响个人社会功能的发挥，给家庭造成经济负担，更降低社会生产力，给社会造成巨大的公共卫生负担[7]。因此，偏头痛的防治是目前备受国内外医学界普遍关注的重要课题。

偏头痛的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两个方面。非药物治疗主要包括物理疗法、心理治疗、音乐疗法等，并尽量避免各种偏头痛诱因。药物治疗方面，由于偏头痛的发作具有复发-缓解的临床特点，发作期和缓解期的病机不同，其治疗也相应地分为急性发作期治疗和缓解期预防性治疗两个方面。

1急性期的治疗

急性期的治疗目的主要是快速止痛，减少头痛再发，改善伴随症状，恢复功能。急性期主要是根据病人头痛的严重程度、伴随症状以及既往用药等情况，结合个体情况不同而选择药物，方法主要包括分层法或阶梯疗法[8]。分层法是基于头痛程度、功能受损程度以及之前对药物的反应选药，如为轻中度发作(能进行日常活动，但功能受到影响)不伴明显恶心或呕吐的病人，推荐选用花费较低、不良反应较低的中效止痛剂，如对乙酰氨基酚、阿司匹林等；如为严重发作(日常活动受限，需卧床休息)则使用特异性治疗药物，如曲坦类、麦角胺类，以期迅速缓解，减少失能[9]。阶梯疗法为每次头痛发作时均首先给予非特异性药物治疗，如治疗失败再给予特异性药物治疗[10]。

急性期治疗有效性指标为：2 h后无痛；2 h后疼痛改善，由中重度转为轻度或无痛(或VAS评分下降50%以上)；疗效具有可重复性，3次发作中有2次以上有效；在治疗成功后的24 h内无头痛再发或无须再次服药[11]。治疗偏头痛急性期的药物包括非特异性药物和特异性药物两类。

1．1非特异性药物

1．1．1非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)是临床广泛应用的一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿功效的药物，包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。2015年美国成人偏头痛急性期药物治疗指南中指出，有效的非特异性药物包括非甾体类抗炎药物(阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬和萘普生)和阿片类药物等(A级证据)[11]。根据2011年中国成人偏头痛诊断治疗指南[12]，非甾体抗炎药对于轻、中度的偏头痛发作和既往使用有效的重度偏头痛发作，可被视为一线药物首选，并且此类药物在偏头痛发作时早期使用获益较大。Lipton等[13]为探讨对乙酰氨基酚治疗偏头痛急性发作期的有效性和安全性，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，证实对乙酰氨基酚在治疗偏头痛病人的疼痛、功能障碍、畏光、畏声非常有效，而且安全性和耐受性较好。但是，也有研究证实过度使用非甾体抗炎药增加了发展为药物过度使用性头痛(MOH)的风险[14]。李伟等[15]将阿司匹林和尼莫地平用于治疗偏头痛的有效性和安全性进行比较，得出阿司匹林用于偏头痛治疗的安全性和有效性均优于尼莫地平，且长期效果较好。布洛芬亦属于非甾体抗炎类药物的一种，为芳基丙酸类，为选择性环氧化酶(COX)抑制剂，抑制前列腺素合成酶(PGs)的活性，也抑制体内炎症刺激的活性物质白细胞和溶酶体的释放，使人体局部组织的痛觉冲动减少，痛觉受体敏感度降低而发挥其镇痛作用。李健华等[16]为评价布洛芬软胶囊治疗偏头痛急性发作的疗效和安全性，采用随机、双盲、安慰剂交叉对照的多中心临床研究，发现布洛芬治疗偏头痛安全性较好，可作为治疗偏头痛急性发作的有效药物。

1．1．2巴比妥类镇静药本药物易成瘾，应慎用，避免形成药物滥用，仅适用于其他治疗无效的严重病例[17]。

1．1．3阿片类镇痛药阿片类药物包括可待因、吗啡及曲马多等，因其具有成瘾性，一般不推荐使用，且阿片类制剂如过度使用亦可导致药物过度使用性头痛(MOH)[18]。曲马多是一种弱阿片类中枢性镇痛药，具有较强的镇痛作用，其镇痛具有双重作用：①激动中枢神经系统突触前膜的阿片受体，减少P物质的释放，抑制疼痛传导，改变疼痛感受，产生阿片样的作用，但其对吗啡μ-受体的亲和力只是吗啡的1/6 000，所以，与传统的阿片类和非甾体抗炎药物相比，不良反应较低，几乎不产生耐受性和抑制呼吸；②抑制脊髓下行抑制系统突触前膜对神经递质5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取，使突触间隙5-HT和NA的浓度增加，增强脊髓下行抑制系统对痛觉神经传导的抑制作用，即单胺效应。娄志宏[19]认为曲马多安全性较大，适合那些应用非甾体抗炎药疗效不好或是因过敏及胃肠道损伤等不良反应不能耐受的病人，是治疗偏头痛的理想药物之一。另外，有动物实验研究证明，给予曲马多后，大鼠脑组织中5-HT含量明显增加，可推测曲马多对偏头痛的作用机制[20]。

1．2特异性药物

1．2．1曲坦类药物曲坦类药物为5-HT受体激动剂，能特异地控制偏头痛的头痛。自1991年舒马曲坦问世以来，这类药物已成为偏头痛治疗的首选药物，也是急性期应用循证医学证据最充分的药物。目前国内常用的有舒马曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦和利扎曲坦等。偏头痛的发生与脑内多种神经递质有关，其中，最为有关的首推5-HT。脑内5-HT能神经元功能紊乱，可能是偏头痛的触发点。血浆中5-HT 大部分贮存在血小板α颗粒内，偏头痛发作开始时由于5-HT 从血小板中释出，使颅内小血管收缩，从而产生皮层缺血；继之5-HT血浆浓度下降，其代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增加，尿中5-HIAA的排泄亦随之增加，头痛发作期血小板5-HT含量和血中浓度急剧下降，5-HT收缩血管作用逐渐减弱或消失，颅外血管扩张，牵引血管壁神经末梢上的伤害性感受器，同时5-HT减少也使丘脑的痛阈降低，两者的共同作用，导致发作期的血管扩张性头痛。

曲坦类药物属于高选择性5-HT受体激动剂，此类药物能选择性的激动5-HT，使5-HT作用于大脑的血管平滑肌细胞，从而起到治疗大脑血管的收缩障碍、缓解偏头痛的作用。曲坦类药物的作用机制如下： 一是通过刺激脑干的5-HT1B或5-HT1D受体，降低三叉血管调节系统神经元兴奋性；二是通过突触前5-HT1D 受体的作用，减少炎症性和血管扩张性神经肽的释放；三是通过刺激血管5-HT1B受体使颅内外血管收缩。

需要注意的是，由于曲坦类药物有潜在的血管收缩作用，其应用人群受到严格限制，如患高血压病且血压未得到控制、脑或周围血管疾病、冠状动脉病变、发生过心肌梗死、变异型心绞痛和冠状动脉痉挛的病人等[21]。在2015年美国头痛协会关于成人偏头痛急性期药物治疗的指南中，曲坦类为A级证据[11]。在2013年加拿大头痛协会制定的关于偏头痛急性期药物治疗的指南中，曲坦类也被强烈推荐用于偏头痛急性期的治疗[22]。一项来自Cochrane 的综述证实舒马曲坦是治疗偏头痛急性发作的一种有效药物，且皮下注射效果更好，但不良反应相对较多且价格昂贵[23]。王文昭等[24]临床研究发现，利扎曲普坦治疗偏头痛安全性好，2 h内头痛消失率和2 h内头痛缓解率均较安慰组高，可作为治疗偏头痛急性发作的有效药物。韩喜梅等[25]评估利扎曲坦、依来曲坦、舒马曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、夫罗曲坦及那拉曲坦七种曲坦药物治疗偏头痛的效能及副反应，发现其均有一定的有效性和耐受性。姚刚等[26]动物实验发现利扎曲普坦能够减轻硝酸甘油型偏头痛模型大鼠行为学症状，使偏头痛大鼠头痛发作期外周血中5-HT水平升高，改善偏头痛发作时血管舒缩功能紊乱的状态，减轻因5-HT下降引起的血管过度扩张。

1．2．2麦角胺类麦角胺类药物为5-羟色胺受体激动剂和肾上腺素受体阻断药，可以激活动脉壁的5-羟色胺受体或收缩平滑肌，改善脑血管舒缩异常，从而减轻头痛症状。麦角胺类药物治疗偏头痛急性发作的历史很长，但判断其疗效的随机对照试验却不多。在舒马曲坦出现以前，麦角胺和双氢麦角胺一直是急性偏头痛治疗的唯一特异性药物。2000年的欧洲共识[27]认为，麦角类药物不作为偏头痛特异性治疗的首选，但对于长时间反复发作的偏头痛病人可能有效，对于大多数需要特异性药物治疗的偏头痛病人，无论从疗效还是副反应来看，曲坦类通常是更好的选择。2015年的加拿大偏头痛急性期药物治疗指南中，麦角胺类治疗偏头痛急性期只是弱推荐，且临床研究证据级别较低[28]。此外，麦角胺类临床应用不良反应较多，极小量的麦角胺类即可迅速导致药物过度使用性头痛(MOH)，因此应限制此类药物的使用频度，不推荐常规使用[29-31]。

另外，无论使用何种急性期的药物，每周的使用最多都不要超过2 d～3 d，以防发展为慢性偏头痛，且临床应用时均需注意其不良反应，阿司匹林不良反应主要是胃肠道刺激症状，如恶心、呕吐等，消化道溃疡病人慎用等等。

2预防性治疗

偏头痛具有反复发作的特点，且与缺血性心脏病、缺血性脑血管病、出血性脑血管病、痴呆、脑白质病变的发生密切相关，严重影响病人的生活质量[32-36]，预防性治疗可以明显改善偏头痛病人的健康相关生活质量[37]。但是，目前普遍存在着偏头痛治疗不足的现象，尤其是预防性治疗不足的现象更明显[38]。研究发现，超过四分之一的偏头痛病人适宜预防性治疗，但许多可能从中受益的病人却没有得到此类治疗[39]。

预防性治疗主要目的是降低发作频率、减轻发作程度、减少功能损害、增加急性发作期治疗的疗效、提高生存质量。预防性治疗虽然没有明确的指征，但存在以下情况时应考虑预防性治疗：①病人的生活质量、工作或学业严重受损(须根据病人本人的判断)；②每月发作频率在2次以上；③急性期药物治疗无效或无法耐受；④存在频繁、长时间或令病人极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛亚型；⑤连续3月每月使用急性期治疗(6～8)次以上；⑥偏头痛发作持续72 h以上；⑦病人的意愿(尽可能少的发作)[12]。预防性治疗的评价指标包括头痛发作频率、头痛程度、头痛持续时间、头痛的功能损害程度以及对急性期治疗的反应。

2012年美国神经病学会(AAN)和美国头痛协会(AHS)发布的《2012年成人发作性偏头痛药物防治循证指南》对偏头痛的药物防治进行了更新[40]，将偏头痛的预防药物由3级改为5级：A级，对偏头痛预防具有明确疗效，应该用于偏头痛预防的药物 (> 2项Ⅰ类研究)；B级，对偏头痛预防很可能有效，可以用于偏头痛预防的药物(1项Ⅰ类或2项Ⅱ类研究 )；C级，对偏头痛预防可能有效，可以考虑用于偏头痛预防的药物 (1项Ⅱ类研究)；U级，对偏头痛预防疗效不确切或存在研究结果不一致的偏头痛预防药物；其他，对偏头痛预防治疗无效或可能无效的药物。临床常用的防治偏头痛的药物有如下几类：

2．1血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)血管紧张素在中枢神经系统可调节多巴胺和5-HT在脑内的代谢，还可以增强一氧化氮的作用，而一氧化氮在体内可起扩血管和神经递质的作用，在偏头痛的发生中起重要的作用，为引发头痛发生的始动因子。ACEI或ARB类药物预防偏头痛的作用类似于目前一些常用药物，低剂量赖诺普利或坎地沙坦可能为合理的二或三线药物，尤其是在有ACEI或ARB药物治疗的其他指征时[41]。根据 2012版指南，坎地沙坦酯、赖诺普利的推荐等级定为“C 级”[42]。李大勇等[43]研究证实，赖诺普利治疗偏头痛有效，可明显减少偏头痛发作的天数及头痛持续时间，并可降低头痛指数，可能成为预防偏头痛的方法。李金莲等[44]研究证实培哚普利可明显减少偏头痛的发作天数，证明培哚普利预防偏头痛有效。万林[45]对比观察坎地沙坦及氟桂利嗪预防治疗偏头痛的有效性及安全性，发现坎地沙坦和氟桂利嗪对偏头痛的预防治疗效果相近，但坎地沙坦的安全性更好。

2．2抗癫痫药物 《2012年成人发作性偏头痛药物防治循证指南》推荐双丙戊酸钠、丙戊酸钠对偏头痛预防有效，并且是A级推荐。一项来自Cochrane的综述证实[46]，托吡酯、丙戊酸钠和双丙戊酸钠都是预防性治疗成人发作性偏头痛的有效药物，但没有足够的证据来进一步支持加巴喷丁的使用。胡发明等[47]对丙戊酸钠治疗预防偏头痛有效性与安全性进行Meta分析，发现丙戊酸钠防治偏头痛是安全有效的。左乙拉西坦与丙戊酸钠在预防性治疗偏头痛方面疗效相当[48]。托吡酯为《2012年成人发作性偏头痛药物防治循证指南》新增加的预防偏头痛的药物，且是A 级证据。朱凯云等[49]临床研究对比研究托吡酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的疗效及安全性，发现托吡酯和丙戊酸钠均能有效预防偏头痛发作，托吡酯较丙戊酸钠能更好地减轻头痛程度，但托吡酯的不良反应发生率高于丙戊酸钠。另外，双丙戊酸钠对偏头痛发作均有较好的预防作用，且应用效果好、较安全[50]。

2．3抗抑郁药随着现代社会人们生活水平的提高和社会节奏的加快，偏头痛的发病率和就诊率不断升高，同时，偏头痛常合并焦虑、抑郁，严重影响着人类，特别是中青年人群的生活质量[51-52]。因三者之间具有共同的遗传致病因素[53]，偏头痛病人表现出焦虑、抑郁的风险明显高于非偏头痛病人，焦虑、抑郁也增加了偏头痛的患病风险[54]。有研究证实，偏头痛与抑郁是一种双向关系，即抑郁症病人中偏头痛的发生率明显升高，且偏头痛病人中抑郁症的发生率明显升高，提示偏头痛与抑郁症之间存在共患关系[55]。因此，在偏头痛的临床治疗中，心理干预亦非常重要。

三环类抗抑郁剂(TCA，tricyclic antidepressants)为选择性5-HT再摄取抑制剂，能通过抑制高亲和力的再摄取，增加去甲肾上腺素或5-HT的可利用度。中国偏头痛诊断治疗指南[12]亦在预防性药物中增加了美国指南所推荐的第三代三环类抗抑郁药阿米替林，阿米替林是唯一在所有研究中均被证实有效的药物。阿米替林是一种常见的三环类抗抑郁药，有较强的抑制5-HT再摄取作用，从而增加了神经突触间隙内5-HT的浓度，这可能就是该药物有较强的治疗偏头痛作用的机制[56-57]。文拉法辛在2012 版指南中推荐级别为 B 级。黄雨兰等[58]研究应用阿米替林与盐酸文拉法辛对偏头痛病人进行为期3个月的预防治疗，发现阿米替林和盐酸文拉法辛治疗偏头痛疗效相当，且盐酸文拉法辛不良反应较少，安全性好。另外，也有研究证实，大剂量的度洛西汀可能对于非抑郁症病人的偏头痛预防性治疗有效[59]。

2．4钙拮抗剂非特异性钙离子通道阻滞剂氟桂利嗪对偏头痛预防性治疗证据充足，这与2012年成人发作性偏头痛药物防治循证指南的推荐是一致的。氟桂利嗪是非特异性钙拮抗剂，该药物主要对细胞内 Ca2+释放和异常Ca2+内流过程产生明显抑制作用，将平滑肌的动作电位彻底阻断，使因Ca2+内流而导致的血管扩张得到有效控制，及时纠正脑缺血、缺氧状态。同时，氟桂利嗪还能够对红细胞的变形能力起到明显的保护和提高作用，对血小板聚集与5-羟色胺释放过程进行抑制，降低血黏度水平，保护血管内皮完整性，使脑血流、微循环及脑缺血状态得到改善，预防偏头痛反复发作。

于生元等[60]综合国内外学者对偏头痛发病机制的认识，认为偏头痛是一种离子通道异常疾病，而钙通道又在其中起着重要的作用，因此阻断钙通道就成为偏头痛预防性治疗的重要策略，其临床研究也证实盐酸氟桂利嗪可明显减轻偏头痛病人的头痛程度，减少头痛发作频率。另外，在偏头痛的预防性治疗中，尼莫地平不值得推荐，因多项研究结果均未能显示其疗效优于安慰剂。

2．5β受体阻滞剂β受体阻滞剂能选择性地与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用，目前该类药物在预防偏头痛的治疗中应用较为广泛。普萘洛尔(心得安)、美托洛尔预防偏头痛有效，在在2012 版指南中推荐级别为A级。一项针对普萘洛尔治疗偏头痛的Meta分析证实，普萘洛尔预防治疗偏头痛疗效优于安慰剂，与氟桂利嗪相当[61]。在成人发作性偏头痛预防的药物治疗循证指南更新中认为，美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔能有效预防偏头痛，应该用于偏头痛病人以减少发作频率及程度(A级证据)[62]。

3结语

针对偏头痛发作期和缓解期不同，临床所选用的药物亦不同，急性期应结合病人自身情况、头痛程度及对药物的反应等，根据分层法或阶梯疗法选用不同的药物，但要注意用药适度，防治药物滥用而形成MOH；缓解期应参照《2012年成人发作性偏头痛药物防治循证指南》，结合病人个体情况，选用双丙戊酸钠、丙戊酸钠、托吡酯、美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔等能有效预防偏头痛的药物，以减少偏头痛发作频率和严重程度。

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(本文编辑王雅洁)

基金项目：2012国家自然科学基金课题“桂枝-白芍对时相性偏头痛模型大鼠血流及血管内皮的调节机制研究”(No．81273688)

通讯作者：曹克刚，E-mail：kgdoctor@sina．com

中图分类号：R747R255

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．012

文章编号：1672-1349(2016)01-0042-06

(收稿日期：2015-09-17)