血清叶酸、维生素B12与帕金森病相关性研究进展

侯芳林，刘瑞珍

1.山西医科大学(太原 030001)；2.山西医科大学第二医院



血清叶酸、维生素B12与帕金森病相关性研究进展

侯芳林1，刘瑞珍2

1.山西医科大学(太原 030001)；2.山西医科大学第二医院

关键词：帕金森病；血清叶酸；维生素B(12)；相关性；进展

帕金森病(Parkinson’s disease PD)，又名震颤麻痹，是中老年常见慢性中枢神经系统变性疾病，临床表现为静止性震颤，运动减少、迟缓，肌强直，姿势平衡障碍。该病患病率随年龄增长而升高，隐匿起病，缓慢发展。以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元变性丢失死亡、残留神经元胞质出现嗜酸性包涵体(Lewy bodies)为主要病理特点。黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，纹状体中多巴胺与乙酰胆碱两大递质系统功能相互拮抗，共同参与基底核运动调节。多巴胺水平降低程度与症状严重程度呈正相关。目前PD病因尚未完全明确，考虑有环境、遗传、神经系统老化多因素交互作用。治疗方面，复方左旋多巴仍是至今治疗PD最基本、有效的药物。近来有研究表明[1]，帕金森病病人常合并血清叶酸(FA)和维生素B12的水平降低，同型半胱氨酸(Hcy)的水平升高，前两者与后者Hcy变化呈负相关。本研究将对叶酸、维生素B12与PD相关研究综述如下。

1叶酸的体内代谢

叶酸也称维生素B9、蝶酰谷氨酸，由蝶啶酸对氨基苯甲酸与谷氨酸结合而成的一种水溶性B维生素，最初是从菠菜叶中提取得到的，故称为叶酸。临床中，血清叶酸含常量反映膳食叶酸摄入情况，小于6.8 nmoL/L(3 ng/mL)为缺乏；红细胞叶酸含量反映体内叶酸储存情况，小于318 nmoL/L(140 ng/mL)为缺乏。血清叶酸水平受年龄、性别、遗传等多因素影响。叶酸在肠道吸收，经门静脉进入肝脏，在叶酸还原酶的作用下甲基化生成二氢叶酸再甲基化后生成四氢叶酸，它是叶酸的活性形式。由胆汁排至肠道中的叶酸可再被吸收，形成肝肠循环。人体血清多余叶酸均通过肾脏代谢排出。叶酸是体内生化反应中一碳单位转移酶的辅酶，甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶参与Hcy合成蛋氨酸，降低体内Hcy水平，可改善血管内皮功能，预防心血管疾病。叶酸还参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化，进一步合成DNA和RNA。叶酸同时可帮助甘氨酸与丝氨酸、组氨酸与谷氨酸、同型半胱氨酸与蛋氨酸之间相互转化，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红细胞不可缺少的物质。叶酸是一种有效的抗氧化剂，可清除超氧阴离子等自由基团，抑制脑细胞过度凋亡和DNA大量破坏，维持中枢神经系统的稳定性。叶酸缺乏可导致细胞内抗氧化防御系统失衡，增加氧化应激和细胞凋亡事件的发生，并可能影响中枢神经系统功能，出现神经病变、行为认知功能障碍。

2维生素B12的体内代谢

维生素B12是唯一含金属元素的维生素，又叫钴胺素。维生素B12与蛋白质结合，进入人体消化道内，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，维生素B12被释放，并与内因子结合，复合物在回肠被吸收。维生素B12的贮存量很少，(2～3)mg在肝脏。主要经肾脏排出，部分从胆汁排出。维生素B12在人体内作用有4种：①提高人体叶酸利用率，与叶酸合成甲硫氨酸和胆碱，产生嘌呤和嘧啶的过程中合成的一些中间物质如甲基钴胺和辅酶B12，参与很多重要化合物的甲基化过程。维生素B12可从5′-甲基四氢叶酸盐转移甲基，增强叶酸代谢，缺乏时转移甲基基团活动减少，使叶酸变成不能利用的形式，导致叶酸缺乏。甲基B12作为蛋氨酸合成酶的辅酶从5′-甲基四氢叶酸获得甲基后转而供给Hcy，并在蛋氨酸合成酶的作用下参与Hcy甲基化转变为蛋氢酸。叶酸参与蛋氨酸生成s-腺苷蛋氨酸的过程，蛋氨酸的合成则需要维生素B12，这一过程对降低体内Hcy浓度起到重要作用。②维护神经髓鞘的代谢与功能。缺乏可造成弥漫性或进行性神经脱髓鞘作用，破坏神经细胞的正常形态和功能，诱发各种神经疾病。引起感觉异常、记忆力减退，甚至导致老年性痴呆及严重的精神症状。③可促进红细胞的发育和成熟。将甲基丙二酰辅酶A转化成琥珀酰辅酶A，参与三羧酸循环，其中琥珀酰辅酶A与血红素的合并有关。④参与脱氧核酸合成，脂肪、碳水化合物及蛋白质的代谢。

3叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸与帕金森病

同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫的氨基酸，是甲硫氨酸重要中间代谢产物，甲硫氨酸可提供体内100多种甲基化反应所需甲基。甲硫氨酸在S-腺苷甲硫氨酸合成酶作用下分解成Hcy前体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM提供甲基同时生成S-腺苷Hcy(SAH)，后者转化为Hcy。Hcy在体内代谢转化需要叶酸、维生素B12、B6作为特定的酶与辅助因子参与，如果这些物质缺乏可导致体内Hcy异常升高进而造成脑卒中的发病风险增加。Hcy有三条代谢途径：依赖于FA和维生素12参与的再甲基化再合成蛋氨酸[2]；以维生素B6为辅助因子的转硫基作用生成a酮丁半胱氨酸，以及直接释放到细胞外。其中以前两条为主。可见FA、VitB12、Hcy三者关系密切。有研究表明[3-4]，FA、维生素B12降低、Hcy升高是PD的危险因素。在MPTP诱导的PD小鼠模型中发现MPTP与Hcy协同毒性作用，可诱导出PD类似症状的病理、神经生化改变，可选择性损伤黑质纹状体系统。有试验发现[5]，Hcy通过介导以小胶质细胞激活的神经免疫炎症反应，使多巴胺能神经元进行性变性、凋亡。近来有研究表明[6]，Hcy通过降低细胞膜上甲基酯的形成，减少细胞膜蛋白质的羧基甲基化，影响神经递质的兴奋-分泌偶联及转运神经胶质细胞的兴奋性，诱导神经元产生直接毒性损伤。多项研究显示，Hcy可影响多巴胺代谢和直接损伤多巴胺能神经元。FA、维生素B12与Hcy代谢密切相关。有研究显示[7]，FA降低、Hcy升高会增加活性氧片段的产生，促使线粒体功能障碍并发生兴奋性中毒，导致细胞凋亡[8]，而补充FA可维持中枢神经系统的稳定性，抑制神经细胞过度凋亡和DNA的大量破坏。Moat等[9]进行的荟萃分析表明，相对维生素B12、B6等B族维生素而言，FA降低血浆Hcy的能力最强。较多文献报道帕金森病病人血清Hcy升高，Hcy是帕金森病的独立危险因素，而FA、维生素B12与Hcy呈负相关[10-14]，FA和维生素B12、B6是影响Hcy浓度的重要营养因素，缺乏会引起高Hcy血症[15]，FA的活性型四氢叶酸是一碳单位转移酶的辅酶，维生素B12作为蛋氨酸合成酶甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶参与Hcy合成蛋氨酸，该代谢反应是人体唯一既利用FA又利用维生素 B12的反应，两者任何一种缺乏都可使代谢减慢，使Hcy浓度升高。适量补充FA和维生素B12、B6可有效降低血清Hcy。有研究发现维生素B12可以促进神经髓鞘完整，降低神经冲动泛化，减少抽动[16]。这对于帕金森病症状有所改善。另有研究表明[17]，神经系统变性疾病的病人，血浆Hcy较高。PD病人血浆Hcy水平受多种因素影响，dos Santos等[18]发现，在PD病人中，FA水平越低病程越长，Hcy水平越高，同时，吸烟可以造成PD病人叶酸缺乏而增加血Hcy水平，而乙醇摄入、性别、左旋多巴的应用不影响Hcy水平。血清FA、维生素B12、Hcy水平变化与PD密切相关。

4叶酸、维生素B12与左旋多巴关系

左旋多巴作为帕金森病常用药物，是目前PD治疗最有效药物之一，它是多巴胺的前体，在外周脱羧形成多巴胺而减少中枢神经系统中的浓度且增加其副作用 ，故目前多使用其与外周脱羧酶抑制剂制成的复合制剂。近来国内外有研究称[19-22]，长期应用左旋多巴制剂治疗PD可以造成血浆Hcy升高，FA和维生素B12浓度下降。目前认为可能是 L-dopa干扰人体内Hcy的代谢。L-dopa在体内的主要代谢途径是甲基化形成 3-氧甲基多巴，由儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)催化，腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，而腺苷甲硫氨酸本身转化为S-腺苷高半胱氨酸，后者水解为Hcy，L-dopa可能由此干扰了Hcy的代谢。另有研究显示[33]，除长期服用左旋多巴制剂治疗PD可以造成血清Hcy升高外，且其水平与病人对左旋多巴的吸收能力有关。关于PD病人的Hcy、叶酸、B族维生素之间的关系尚有争议，Martin等[23]研究发现男性PD病人Hcy和FA、维生素B12之间在存在负相关，但女性病人无此发现，同时发现PD病人的高Hcy与服用左旋多巴有关，但和左旋多巴的剂量、疗程无关。但有研究发现，将PD病人的FA及B族维生素的水平控制在正常范围，观察长期应用左旋多巴后，病人Hcy水平升高。因而认为PD病人Hcy水平升高主要是由左旋多巴引起的，而非叶酸及B族维生素的缺乏所致。PD病人血清Hcy升高，FA、维生素B12降低与该病本身及左旋多巴的关系尚需更多研究证明及支持。

5叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸与帕金森病的非运动症状

PD病人除表现为行动迟缓、静止性震颤等运动障碍外，常有认知功能障碍、抑郁、周围神经病变、骨质疏松等并发症，其发生机制尚不清楚且存在争议，已有研究示[24]，高Hcy血症与许多神经退行性疾病，如Alzheimer病、PD等有关，有报道指出，长期服用左旋多巴治疗PD引起叶酸和维生素B12浓度下降，出现肢体麻木无力，以及周围神经传导速度减慢[25]。Walker等[25]随机对照试验则表明，有抑郁征象的社区老年群体长期口服叶酸、维生素B12可减缓认知功能减退，其机制之一就是降低Hcy浓度。高Hcy血症可增加PD病人骨质疏松骨折及周围神经损伤的风险，研究发现，血浆Hcy与股骨近端骨密度独立相关，由左旋多巴引起的高Hcy血症同样能增加PD病人骨质疏松和骨折的风险[24]，而使用降低Hcy的药物(叶酸、维生素B12) 12个月能够明显增加骨密度，尤其是腰椎及股骨，并能明显降低血浆Hcy浓度[26]。高同型半胱氨酸血症，FA、维生素B12降低易引起各种帕金森病并发症，及时适量补充叶酸、维生素B12对缓解症状有改善作用。

6小结

FA、 维生素B12对帕金森病病人有重要意义。De Lau等[27]和Murakami等[28]认为，FA降低能够增加PD发生及发展的风险。傅毅等[29]通过试验研究发现，帕金森病病人血清Hcy与B族维生素含量呈负相关，表明B族维生素缺乏可能引起其血清Hcy升高，适量及时补充可降低Hcy。Lamberti等[30]、Alessandro等[31]研究均证实，PD病人补充适量B族维生素，可降低左旋多巴类药物引起的高同型半胱氨酸血症。Reynolds[32]研究显示，叶酸、B族维生素可调节氧化还原依赖机制，保护神经，增加脑组织对氧化应激的耐受性。另有研究表明[33]，叶酸、维生素B12可明显改善PD病人认知功能，降低血清中的淀粉蛋白，降低其痴呆并发率，两者对于降低帕金森病人Hcy水平效果显著，对于帕金森病及其并发症的治疗有效。其相互影响机制仍需进一步研究。对于帕金森病病人适量补充叶酸和维生素B12是十分必要的。

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(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2014-12-05)

中图分类号：R742R256

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.021

文章编号：1672-1349(2016)07-0737-03

通讯作者：刘瑞珍，E-mail：443884087@qq.com