毛发红糠疹研究进展

曾 磊 付黎影 王培光



毛发红糠疹研究进展

曾 磊 付黎影 王培光

毛发红糠疹是一种少见的红斑鳞屑性皮肤病，其发病可能与遗传、生化代谢和内分泌异常、免疫反应、恶性肿瘤、药物和感染有关。治疗包括口服维A酸、外用糖皮质激素和保湿剂，TNF-α拮抗剂等，本文就其病因、发病机制、治疗等方面进行综述。

毛发红糠疹； TNF-α拮抗剂

毛发红糠疹（Pityriasis rubra pilaris，PRP）是一种少见的病因不明的慢性炎症性丘疹鳞屑性皮肤病，其临床特征为毛囊角化性丘疹、橙红色鳞屑性斑块和掌跖角化，病情严重者可发展为脱屑性红皮病，伴有正常皮岛。组织病理学特征为水平和垂直方向交替出现角化不全和正角化过度。根据临床表现、发病年龄和预后，目前PRP临床上分为典型成人型（I型）、非典型成人型（II型）、典型幼年型（III型）、幼年局限型（ÏV型）、非典型幼年型（V型）、HIV感染相关型（VI型）、急性感染后幼年型［1］。PRP的发病率为1∶50000～1∶5000，男女发病无差异。其发病年龄存在两个高峰，第一个高峰在0～20岁，第二个高峰在40 ～60岁。家族性PRP患者绝大多数在出生时或1岁内发病，病情持续存在。80%的典型成人型病情在3 ～5年自行缓解，而90%的典型幼年型病情在1～2年内自行缓解［2］。本文综述近年来关于PRP的病因、发病机制及治疗方面研究取得的进展。

1　病因和发病机制

1.1遗传因素 大多数PRP为散发，少数为家族聚集发病。Mercer等［3］研究发现，6.5%的PRP患者具家族遗传史，以常染色体显性遗传为主，伴有不同的表现度和外显率降低。Fuchs-Telem等［4］对4例常染色显性PRP家系进行分子遗传学研究发现，所有家系中的患者均出现CARD14基因杂合性突变。接着对22种不同组织中CARD14的表达进行比较定量分析，结果发现皮肤中CARD14的RNA水平比其他组织高5倍。CARD14基因编码蛋白为含有半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶募集活性域家族成员14，是NF-κB信号的激活因子，在炎症反应中起重要作用。在PRP患者皮肤中，CARD14水平增高，p65活化。PRP皮损处的CARD14的免疫染色强度高于正常皮肤。PRP皮损处染色局限于颗粒层，而正常皮肤染色见于表皮下层。以上表明，CARD14突变导致家族性PRP，通过调节NF-κB信号导致PRP的发病。Eytan等［5］对1例常染色体显性PRP家系进行CARD14基因突变检测，结果发现CARD14基因杂合错义突变。Li等［6］对48例散发PRP进行CARD14基因突变检测，结果发现15种序列变异，其中多数为中性突变，没有导致提前终止密码子的突变。在剪切位点交界处存在8个错义突变和2个SNP，其中4个变异p.S200N、p.R682W、p.L228R和p.S802R可能为致病性突变，发生于6例（12.5%）患者。p.S802R位于CARD14的C末端，不参与NF-κB通路的激活。质粒转染实验研究显示，仅p.L228R突变可以上调NF-κB的反应性成分，而p.S200N、p.R682W不能上调NF -κB信号。尽管NF-κB激活可能是炎症性疾病发病一种常见的机制，但是在散发PRP病例中CARD14基因突变少见，因此可能是另外机制引起NF-κB信号通路的激活。

1.2生化代谢和内分泌异常 Kamata等［7］研究发现，与正常皮肤比较，PRP皮损中博来霉素水解酶、半胱氨酸蛋白酶、半胱天冬酶14和钙蛋白酶I表达降低。博来霉素水解酶一种中性半胱氨酸蛋白酶，在哺乳动物中广泛表达，皮肤表面含量最高。Tanriover等［8］报道1例PRP合并继发性甲状旁腺功能亢进，血清中甲状旁腺激素显著升高和血钙降低，此外还有IgA kappa副球蛋白血症、贫血和血沉增加。甲状旁腺激素升高考虑由意义未明的单克隆免疫球蛋白病所致。Franzotti等［9］报道1例PRP合并亚临床甲状腺机能减退，给予左旋甲状腺素50 μg/d和保湿剂外用，30天后皮损显著改善。提示甲状腺激素缺乏可能与某些PRP发病有关。甲状腺激素缺乏可能抑制胡萝卜素转化为维生素A。

1.3免疫反应 已经报道PRP与自身免疫性疾病相关，包括甲状腺炎、关节炎、肌炎、重症肌无力和白癜风。免疫功能失调可能在PRP发病机制中起作用。Alcalá等［10］报道1例PRP患者合并皮肌炎和弥漫性系统性硬化症。患者为10岁女孩，开始表现为背部、肘膝多发性红色斑块，伴有毛囊性丘疹和掌跖部橙红色角皮症，皮损组织病理证实为PRP，患者口服阿维A后皮损改善。6个月后出现眼睑紫红色斑和指关节、肘部鲜红色-紫红色丘疹，而且全身皮肤弥漫性变紧硬化。Iraji等［11］报道1例PRP，患者在接触白云石后发病，推测白云石可能诱发异常免疫反应。白云石被朗格汉斯细胞吞噬后抗原提呈给淋巴细胞，释放淋巴因子，从而引起炎症反应。López-Ferrer等［12］报道1例由光动力治疗诱发的PRP，患者为62岁男性，患有额部日光性角化症，使用光动力治疗1周后右面、颈、躯干上部出现暗红色鳞屑性斑块，此后皮损逐渐增多融合，经过组织病理学检查诊断为PRP。光动力治疗诱导TNF-α、IL-1和IL-6产生可能与激发PRP有关。Zhang等［13］对2例PRP皮损和皮损周围正常皮肤进行TNF-α mRNA定量检测，结果发现皮损部位的TNF-α mRNA显著升高。

1.4肿瘤 副肿瘤性PRP罕见，可以发生于实体器官和血液系统恶性肿瘤。Vitiello等［14］报道1例89岁女性患有PRP，此后被诊断患有结肠腺癌。手术切除结肠肿瘤后患者全身皮损明显好转，1个月后全身皮损完全消退，因此认为该例PRP发病与胃肠道恶性肿瘤有关。Bell等［15］报道 1例PRP，可能存在血管紧张素转化酶抑制剂和黑素瘤两种诱发因素。

2　治疗

PRP对患者的生活质量产生明显的影响，然而临床治疗较为棘手。一线治疗药物是口服维A酸、外用糖皮质激素和保湿剂。其他疗法包括光疗、免疫抑制剂、生物制剂、维生素D3衍生物、钙调磷酸酶抑制剂等。

2.1维A酸类药物 Marrouche等［16］回顾分析32例 PRP（I型15例，II型1例，III型9例，IV型6例，1例患者不符合任何一型）。所有患者均采用异维A酸或阿维A治疗，结果均反应良好。Eastham等［17］报道7例I型PRP，口服阿维A酸治疗，其中4例50 mg/d，3例25 mg/d，结果5例皮损显著好转，2例皮损部分好转。Amann等［18］报道5例I型PRP患者，年龄55～80岁，均口服阿利维A酸30 mg/d，经过4～8周后4例患者反应良好，PASI积分显著降低，平均降低71%。阿利维A酸是两种细胞核内维A酸受体RAR和RXR的泛激动剂。体外研究显示，该药物与RAR的亲和力高于RXR，可以抑制一氧化氮和前炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-12P40的合成。2.2 TNF-α拮抗剂 TNF-α在PRP的发病机制中起重要作用。近10余年来生物制剂开始应用于PRP的治疗。Guedes等［19］报道1例PRP，患者开始口服异维A酸和外用丙酸氯倍他索无效，改用依那西普25 mg，皮下注射，每周2次，治疗2个月后临床症状改善，3个月后皮损消退。该患者完成9个月治疗，病情未复发。Adnot-Desanlis等［20］报道4例PRP，患者年龄29～57岁，病程6～122周，其中3例患者口服阿维A治疗，结果疗效差，耐受性不好。使用英夫利昔单抗治疗，第1天、第15天和第6周剂量为5 mg/kg，以后每6周治疗1次。结果所有患者在平均治疗9.5周后病情改善，平均治疗37.5周病情完全缓解。患者共接受平均10次英夫利昔单抗注射治疗。在59.5周后随访皮损未复发。治疗后患者血清中TNF-α、IL -17、CXCL-10水平显著降低，而IL-23水平升高恢复至正常水平。Mattox等［21］报道1例60岁PRP男性患者，应用英夫利昔单抗5 mg/kg，治疗1年病情无好转，逐渐增加剂量至10 mg/kg，每5周1次，结果病情完全缓解，以后每6周治疗1次，共27个月，结果病情保持稳定，未出现不良反应。Karadag等［22］报道1例31岁女性PRP患者，病程4年，皮损表现为红皮病样改变，既往口服维A酸、NB-UVB、PUVA和甲氨蝶呤等治疗，病情一直未改善，遂改用英夫利昔单抗静脉注射治疗，第1天、第15天和第6周剂量为5 mg/kg，以后每8周治疗一次，总疗程1年。经过2次治疗后全身皮损几乎完全消退，停药后随访2年皮损未复发。

Bravo等［23］报道1例PRP患者，开始口服糖皮质激素和抗组胺药物无效，改用阿维A 50 mg/d和外用保湿剂治疗3个月，皮损略有好转，肝酶升高，遂改用阿达木单抗皮下注射，首次剂量80 mg，以后每2周给予40 mg，在治疗第4周红皮病基本消退，掌跖角化显著好转。患者完成7个月治疗，病情未复发。Ivanova等［24］报道1例I型PRP，患者为37岁女性，开始使用NB-UVB照射和外用糖皮质激素治疗几周无效，后联合阿达木单抗治疗，首次剂量80 mg，1周后改为40 mg，以后每2周40 mg，连续治疗8个月。治疗4周后皮损消退，停用光疗，第14周病情复发。再次予以光疗和外用糖皮质激素，第16周皮损消退。经过8个月治疗，停用阿达木单抗，继续外用药物治疗，随访2个月，病情未复发。

优特克单抗是针对IL-12和IL-23共同亚单位P40的单克隆抗体。IL-12和IL-23可激活NF-κB通路，在家族性PRP中，该通路发生异常活化，因此阻断IL-23可能有助于 PRP的治疗。Di Stefani等［25］报道1例31岁PRP男性患者，先后口服环孢菌素（5 mg/kg·d）8周、阿维A（50 mg/d）3个月、静脉注射甲氨蝶呤（每周7.5～10 mg）6周以及外用药物（糖皮质激素、维生素D类似物和角质剥脱剂），皮损一直未改善。遂改用优特克单抗，首次剂量和第4周剂量均为45 mg，以后每3个月给予一次。在首次用药后4周内患者红斑、瘙痒和甲损害显著好转。在治疗3次后病情完全缓解。此后优特克单抗治疗维持64周。未发生任何不良反应。每年用药4次，给患者工作和社交生活质量影响小，患者治疗依从性且患者的瘙痒和全身皮损改善迅速，耐受良好。Eytan等［5］报道1例57岁荷兰男性PRP患者，其父亲、妹妹和女儿均受累。该患者使用多种疗法包括外用糖皮质激素、维A酸、甲氨蝶呤、益赛普，均无明显或持久的临床疗效。给予患者优特克单抗每次90 mg治疗，每8周1次，病情显著好转，无任何不良反应。随访36个月，病情持续改善。Chowdhary等［26］报道1例I型年龄52岁非裔美国女性PRP患者，采用阿维A、米诺环素、泼尼松、甲氨蝶呤、NB-UVB、丙酸氯倍他索及保湿剂等治疗8年，病情未改善，改用优特克单抗90 mg皮下注射，4周后重复治疗1次，以后每3个月给药1次，结果8周内全身皮损明显消退。

由于TNF-α拮抗剂在一些PRP病例的治疗中显示良好的临床疗效和安全性，因此，临床上对于病情顽固难治的PRP或不能耐受系统使用维A酸或免疫抑制剂的患者推荐使用该类药物。

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（收稿：2015-06-18 修回：2015-07-27）

Update of study in pityriasis rubra pilaris

ZENG Lei，FU Liying，WANG Peiguang.
Department of Dermatology and Venerology，the First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230022，China
Corresponding author：WANG Peiguang，E-mail：wpg2370@163.com

Pityriasis rubra pilaris is a rare erythematous squamous disorder.Genetics，abnormality of biochemical metabolism and endocrine，immune reaction，malignancy，drug and infection may be involved in the pathogenesis of the disease.The treatment included oral retinoids，topical corticosteroids and emollients，and TNF-α antagonists.The etiology，mechanism and treatment were reviewed in this paper.

pityriasis rubra pilaris；TNF-α antagonist

王培光，E-mail：wpg2370@163.com

安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科，合肥，230022