ERAP1基因多态性与银屑病研究进展

徐 钰王再兴 窦进法 杨 森



·综述·

ERAP1基因多态性与银屑病研究进展

徐 钰☆王再兴 窦进法 杨 森

ERAP1基因定位于5号染色体长臂（5q15），是主要编码氨基肽酶M1家族中的一个多功能酶，在血压调节、血管发生、细胞因子受体的胞外区脱落以及对抗原肽的加工中发挥作用。有研究报道ERAP1基因多态性与银屑病发病有关，本文就ERAP1结构和功能及其与银屑病的相关性进行综述。

ERAP1基因； 易感基因； 银屑病

银屑病发病机制主要涉及遗传、环境和免疫等因素，近年来，国内外大规模开展银屑病全基因组关联研究（GWAS），发现了大量银屑病易感基因，如ERAP1、TNIP1/ANXA6、PTTG1等，其中ERAP1基因主要通过促进炎症发生、促进细胞增殖或分化、参与免疫应答和免疫调节等方面参与银屑病的发生。本文就ERAP1基因和银屑病的相关性进行综述，包括相关性的遗传基础、抗原加工过程中ERAP1蛋白的功能和ERAP1基因多态性对银屑病的影响。

1　ERAP1结构和功能

1.1ERAP1基本结构 ERAP1基因定位于染色体5q15，其中ERAP1序列全长47379 bp，编码941个氨基酸，相对分子质量约为100 000，可被I型、II型INF 及TNF-α诱导合成产生。Hattori等［1］研究认为，ERAP1基因的485至615位氨基酸序列对于ERAP1蛋白驻留内质网发挥其生物学功能具有重要意义。ERAP1蛋白是锌金属肽酶M1家族成员之一，该家族包含具有不同特异性和生物学功能的多种氨基肽酶，以可溶性或跨膜蛋白形式存在，GAMEN和HExxHx18E序列基序是其结构特征［2］。在ERAP1蛋白中，结构域IV由16个大小不等的螺旋组成，以8个反向平行的Armadillo/HEAT型螺旋-转角-螺旋重复结构排列而成［3］，形成一个面向活化位点的凹形表面。结构域IV从活化位点处延伸，形成一个比其他结构更大的腔。

1.2ERAP1蛋白的抗原加工作用 内源性蛋白首先在细胞质中经蛋白酶体降解，产生COOH-末端为疏水性或带正电荷的锚定残基片段。降解后的片段被抗原加工相关转运体（TAP）转移至内质网腔内，ERAP1蛋白可以将抗原肽剪切到合适的长度呈递到MHC-I类分子上，以形成MHC-I类分子-抗原肽复合物，发挥重要的免疫功能。

1.3ERAP1蛋白的肽剪切机制 ERAP1蛋白可有效剪切长度为9～16个氨基酸的多肽，这个长度范围内的肽可被TAP有效转运至内质网中，但对长度为20个氨基酸或更长的肽则无法剪切。ERAP1蛋白活性受肽内部残基性质的影响，当肽第二个残基为脯氨酸（X-P-Xn）或长度为8或9个残基时，ERAP1剪切活性降低；而对于COOH-末端为大的疏水性残基肽，则显示出优先剪切活性。基于TAP和MHC-I类分子在肽处理过程中的相似性，Chang等［4］提出了“分子尺机制”，提出ERAP1蛋白在促进抗原加工和递呈至MHC-I类分子中的作用。

1.4ERAP1基因的功能 ERAP1基因具有高度多态性。最近的GWAS研究已经确定大量ERAP1基因的SNPs与银屑病和人类的各种疾病，包括强直性脊柱炎（AS）、I型糖尿病、克罗恩病和女性绝经前骨质疏松密切相关［5］。一些ERAP1基因变异对生物功能的潜在影响可从 ERAP1结构的位置来推断：rs2287987（M349V）位于活性位置，rs17482078 （R725Q）和rs27044（Q730E）暴露在C-末端空腔的内表面，这可能会影响基质的序列或长度特异性。其他多态性，如rs26653（R127P），rs30187（K528R）和rs10050860（D575N）在定义域连接口可以通过改变开放和闭合之间的构象变化间接地影响酶的特异性或活性。rs30187和rs27044已经被几乎所有的人群研究证明与AS和银屑病易感性显著相关［6］。

2　ERAP1基因多态性与银屑病的相关性研究

2.1ERAP1基因多态性在银屑病中的作用 2007年，银屑病联盟与威康信托基金会病例对照分析联盟两个遗传分析中心对2622例银屑病患者和5667例健康对照进行了GWAS研究以确定银屑病新的易感基因位点，最终确认8个新的易感基因，其中7个与免疫功能相关 （IL28RA、REL、IFIH1、ERAP1、TRAF3IP2、NFKBM和 TYK2）［7］，研究结果随后在9079例欧洲人群样本中得到证实。同时发现对于银屑病的易感性，ERAP1基因只影响携带HLA-C风险基因的个体。在新发现的银屑病相关位点中，至少一种免疫相关基因存在并共同应答有限数量的通路和先天性及获得性免疫的相关功能。新的关联基因位点包括ERAP1（rs27524）。上述研究提供了银屑病发病机制模式的证据，可以解释银屑病的表皮或免疫功能紊乱。该模型涉及皮肤屏障功能（即LCE3B和LCE3C），基于NF-kB和IFN信号（包括NFKBIA、REL、TYK2、IFIH1和IL28RA）的先天性免疫病原体机制，获得性免疫涉及CD8+T淋巴细胞（ERAP1和ZAP70）和 Th17细胞的活化（TRAF3IP2、TYK2和IL23R）。

2010年，Sun等［8］对中国汉族人群中的1139例银屑病患者和1227例健康对照进行了GWAS研究。在这项研究中，9个SNPs中的7个位点达到全基因组显著水平：ERAP1（rs151823）、TNIP1/ANXA6 （rs3762999和rs999556）、PTTG1（rs2431697）、CSMD1 （rs7007032和rs10088247）、GJB2（rs3751385）、SERPINB8（rs514315）、ZNF816A（rs9304742）。此研究结果随后由来自中国汉族和维吾尔族人群、德国和美国人群的六个独立研究队列组成的病例与对照所验证。

2012年，Bergboer等［9］研究发现，对于儿童期发病的银屑病，ERAP1、IL23R、LCE3C-LCE3B-del和HLA-C∗06的SNPs与健康对照组相比有显著差异，而对于成年发病的银屑病，仅HLA-C∗06和LCE3C -LCE3B-del具有统计学意义。2013年，Yang等［10］为了研究汉族人群中的银屑病关节炎和寻常型银屑病的相关易感基因，对20个SNPs位点进行基因分型，样本人群包括379例银屑病关节炎患者、595例寻常型银屑病患者和 1181名健康对照，结果发现，TNIP1（rs17728338）、IL28RA（rs4649203）、IL12B （rs2082412）、ERAP1（rs27524）、PTTG（rs2431697）和GJB2（rs3751385）在银屑病关节炎患者和健康对照中有显著性差异，而 IL28RA（rs4649203）、TNIP1 （rs17728338）和ERAP1（rs27524）在寻常型银屑病和健康对照中有显著性差异，这些结果证实了银屑病关节炎和寻常型银屑病的遗传病因学是一致的，而且银屑病关节炎比寻常型银屑病具有更高的遗传度。上述研究共同证实ERAP1基因是银屑病的重要易感基因之一。

Lysell等［11］通过对523例银屑病患者和1748名健康对照按年龄组分层，分别对0～9岁、10～20岁、21～40岁和＞40岁的银屑病患者和健康对照进行ERAP1（rs26653、rs30187、rs27524）基因型-表型数据统计分析，结果显示 ERAP1［rs26653（P127R）和rs30187（R528K）］在10～20岁的银屑病患者组中高度相关，ERAP1（rs26653）在21～40岁的银屑病患者组中低度相关，其他组未发现相关性，其相关性是独立存在而不与HLA-C∗06：02存在相互作用。这项研究强调了早期银屑病发病的遗传异质性，有待进一步的研究来评估HLA-C和ERAP1是否存在交互作用在疾病分类中的作用。Julia等［12］在西班牙一个独立的研究队列中证实了ERAP1异位显性的存在并认为HLA-B27在银屑病中的作用类似于AS。Lysell等［11］报道ERAP1多态性并未显著影响银屑病患者的血清细胞因子水平，推测ERAP1蛋白剪切肽段与HLA分子的相互作用是导致大部分银屑病症状的主要原因。

2.2ERAP1基因与HLA的交互作用 HLA-C已被证实为银屑病的易感基因，研究表明大多数情况下只携带HLA-C的个体很少患银屑病，但个体如果同时携带HLA-C和ERAP1基因，风险基因型就会显著增加银屑病患病的几率［7，13，14］。一项关于银屑病风险基因间交互作用的研究表明，当ERAP1基因与HLAC同时存在于一个个体时，两个基因就会产生交互作用，这使患银屑病的几率比单独携带HLA-C的个体发病增加了20倍［13］。

HLA-C∗06：02是与银屑病关联最强的候选等位基因，但关联强度多种多样。例如，HLA-C∗06：02在早发患者中比晚发患者更常见［11］，而HLA-B27和HLA-B∗39：01在寻常型银屑病中比银屑病性关节炎中更多见［15］。Shaiq等［16］研究发现，在巴基斯坦人群中，HLA-Cw6与银屑病显著相关。HLA-Cw1与银屑病有较强相关性，其他3个基因（IL4/IL13、NOS2、TRAF3IP2）与银屑病有一定相关性。

Strange［7］通过GWAS分析了欧洲等地2622例银屑病患者和5667名健康对照人群的594224个SNP位点，结果显示 ERAP1（rs27524）与 HLA-C （rs10484554）存在交互作用。进一步的基因型分层研究发现与 ERAP1相关的 SNPs（rs27524和rs30187）仅在携带HLA-C∗06：02等位基因风险的个体上影响银屑病的易感性。Tsoi等［17］研究也发现HLA-C（rs4406273）与ERAP1（rs27432）在银屑病的发病中存在交互作用，这也与Strange等的研究相符合。但是，Lysell等［11］的研究结果显示 ERAP1 （rs26653、rs30187、rs27524）与HLA-C∗06：02在银屑病发病中不存在交互作用，推测可能与不同的SNP位点有关。可见ERAP1与HLA-C在银屑病发病中存在交互作用，但对不同的SNP位点，基因间的交互作用可能也有区别。

3　结论

随着对ERAP1基因结构、功能和在疾病中发病机制的深入研究，对其复杂性和生物学多样性的认识正在形成，研究中心是酶在MHC-I类分子加工中的作用。有研究报道ERAP1多态性对HLA-B27多肽组具有显著影响，表明ERAP1和MHC-I类之间功能性的相互作用在MHC-I类相关疾病的发病机制中非常重要，并且这种相互作用是由MHC-I类分子结合肽介导。ERAP1在MHC-I类相关疾病中的主要作用是通过对MHC结合多肽组的影响，从而在这些疾病的发病机制中起到关键性的作用。生物分析和GWAS研究表明ERAP1参与银屑病多个病理过程。

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（收稿：2015-08-05 修回：2015-08-15）

Update of ERAP1 and psoriasis

XU Yu，WANG Zaixing，DOU Jinfa，YANG Sen.
Institute of Dermatology，Department of Dermatology，First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230032，China
Corresponding author：yangsen@medmail.com.cn

Endoplasmic reticulum aminopeptidase1（ERAP1）is a gene located in the region of 5q15 with immunologic function.The gene primarily encodes a multifunctional enzyme belonging to the M1 family of aminopeptidases，which plays an important role in the regulation of blood pressure，angiogenesis，shedding of several cytokine receptors in ectodomain and processing of antigenic peptides.ERAP1gene polymorphism is associated with the pathogenesis of psoriasis.The structure and function of ERAP1 and the relation between ERAP1 and psoriasis are reviewed in this paper.

ERAP1；susceptibility gene；psoriasis

杨森，E-mail：yangsen@medmail.com.cn

国家自然科学基金（编号：81271747）

安徽医科大学皮肤病研究所，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科，合肥，230032

☆安徽医科大学2013级在读硕士研究生