成纤维细胞生长因子23在心脑血管疾病中作用的研究进展

张明 刘元生

100044北京大学人民医院急诊科(张明现工作地点：王佐镇社区卫生服务中心全科医疗科)

·综述·

成纤维细胞生长因子23在心脑血管疾病中作用的研究进展

张明 刘元生

100044北京大学人民医院急诊科(张明现工作地点：王佐镇社区卫生服务中心全科医疗科)

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是激素类成纤维细胞生长因子家族中的一员。近年来，FGF23与心血管等临床疾病的相关性已越来越引起关注，但目前在脑血管方面研究尚少。本文就FGF23在心脑血管方面的临床应用进行综述。

心血管疾病； 卒中； 成纤维细胞生长因子

Fund program：National Natural Science Foundation of China(No.11372021)

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor，FGF23)由骨/成骨细胞产生，是钙磷代谢重要的调节因子，通过远距离调节肾脏对磷的排泄并维持血磷的内稳态，使人们对体内矿物质调节机制有了新的认识。近年来，FGF23与心脑血管等临床疾病的相关性已越来越引起关注。

1 FGF23结构及生物学功能

FGF23主要在骨或成骨细胞中表达，位于12p13染色体，含有3个外显子，相对分子量32 000，氨基端有FGF同源区，羧基端含71个氨基酸。编码糖蛋白产物含251个氨基酸糖蛋白，首先切除前24个氨基酸信号肽链，随后经糖基化处理，成为成熟全段FGF23(iFGF23)分泌入血。在FGF23分子N末端和C末端之间有一个蛋白水解位点，分泌过程中该区域可被蛋白酶识别，使其降解成N末端FGF23(nFGF23)和C末端FGF23(cFGF23)。只有成熟全段iFGF23具有活性，nFGF23为FGFs家族的同源区域，可与FGF受体(FGFR)相结合，cFGF23具有Klotho蛋白结合位点。膜型αKlotho是FGF23信号传导通路中的重要辅助因子。肾脏、甲状旁腺、脑垂体、脑脉络膜上皮细胞存在Klotho蛋白和FGF受体的共同表达，决定了FGF23效应的组织特异性。

FGF23主要功能是维持血磷，调节骨-肾-甲状旁腺轴，FGF23的表达同时受维生素D受体依赖及非维生素D受体依赖通路调节。1，25二羟维生素D3、PTH瘦素、雌激素、糖皮质激素水平升高均可促使血清FGF23水平上升，钙磷平衡也参与血清FGF23水平的调节。FGF23另一靶点是脑脉络丛，脑脊液中磷浓度低于血清，可能与FGF23调节有关。此外，FGF23参与内皮血管扩张及动脉粥样硬化的调节[1]，由于抗体识别位点不同，cFGF23试剂盒能检测到血浆中cFGF23和iFGF23两种分子，而全段FGF23试剂盒则只能检测到血浆中的iFGF23分子。采用酶联免疫吸附法测定的血清cFGF23水平和完整FGF23水平均可作为反映循环中具有生物活性的FGF23水平的指标，因此在不同的研究中，血清FGF23的水平可用cFGF23水平表示相对单位，也可用完整FGF23水平来表示。在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者中，两种试剂盒检测结果有很强的相关性。血浆iFGF23浓度生理波动较大，而cFGF23个体内变异较小，临床测定更为稳定[2]。较新研究发现红细胞分布宽度与cFGF23水平相关，而与iFGF23无相关性，提示红细胞分布宽度可能影响FGF23的分解代谢，说明血清铁能够通过影响FGF23的分解而改变体内iFGF23与cFGF23比例[3]。在心脏及主动脉中也均有αKlotho表达，FGF23可通过直接、非直接甚至是器官外途径对心脏及血管发挥生物作用，因此FGF23在心血管疾病的发生发展中也起重要的作用。

2 FGF23与心血管疾病的相关性

CKD患者的心血管事件的发生率和死亡率居高不下，新的研究发现FGF23升高与CKD患者心血管事件高发有关，并被认为是CKD预后不良最有力的预测因子之一[4]。FGF23参与心血管疾病发生发展的机制可能是FGF23与心室肥厚、血管钙化、血管舒张功能及血容量改变等密切相关[5]。

2.1 FGF23与动脉粥样硬化

临床研究发现血清FGF23水平与动脉粥样硬化密切相关。一项研究对306例社区老年受试者进行全身动脉粥样硬化(AS)分数评估，AS中位数7分作为判断全身动脉粥样硬化分数增高分割点[3]。结果显示血清FGF23水平处于上三分位组(>50.2 ng/L)人群的AS≥7分的风险较下三分位组(<37.4 ng/L)的人群增加了2倍(OR：3.01，95%CI：1.52～5.99，P<0.01)，并且随着血清FGF23水平的升高，AS≥7分的人群所占比例增加。而在肾功能不全人群中，AS≥7的风险增加了近5倍(OR：5.64，95%CI：2.78～11.5，P<0.01)，说明血清FGF23水平不仅与全身动脉粥样硬化密切相关，且其相关性在肾功能不全患者中更为显著。相关研究用血管内超声对2 076例冠状动脉造影的患者评估其冠状动脉斑块体积，结果发现血清FGF23水平是冠状动脉狭窄积分的独立决定危险因素，且随着冠脉狭窄程度和冠脉狭窄支数的增加而逐步升高[6]。此外，颈动脉内膜中层厚度(carotid intima media thickness，CIMT)是早期动脉粥样硬化的指标，与脑血管意外及冠心病密切相关[4]。孙颖等[7]研究了88例血液透析患者颈动脉粥样硬化情况，根据颈动脉彩超检查结果分为CIMT增厚组和CIMT正常组，采用非条件Logistic回归多因素分析CIMT影响因素，结果发现CIMT增厚组粥样硬化斑块发生率明显高于CIMT正常组(92.5%比65.7%，P=0.001)，CIMT增厚组与正常组FGF23中位数分别为127.82 ng/L和86.74 ng/L，差异有统计学意义(Z=-3.713，P=0.000)。Logistic回归分析显示年龄、FGF23和高敏C反应蛋白是CIMT增厚的独立危险因素，这说明血液透析患者伴CIMT增厚者易形成动脉粥样硬化斑块。国外对CKD儿童的一项横断面研究显示，对25例患者组及28例健康对照组进行连续24 h动态血压监测、主动脉脉搏波速度、颈动脉中膜厚度、颈动脉扩张性和超声心动图评估心血管疾病，并检测FGF23水平，结果发现患者FGF23水平和主动脉脉搏波速度评分与对照组差异有统计学意义(P=0.003和P=0.002)，年龄和高水平FGF23是患者血管硬化指数独立预测因子(P=0.005，P=0.005)，与对照组相比，患者左心室舒张功能更差(P=0.006)，说明心血管疾病的恶化出现在CKD2～4期儿童中，有效降低FGF23水平有可能对减慢心血管疾病的发展有利[8]。

2.2 FGF23与心力衰竭

慢性心力衰竭是器质性心脏病发展的终末阶段。FGF23不仅是慢性肾病的预测标志，也是充血性心力衰竭的预测因素[9]。Poelzl等[10]将208例非缺血性心力衰竭患者根据纽约心脏协会(NYHA)心功能分级分为NYHA Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ/Ⅳ级3组，结果显示FGF23水平中位数是18.2 RU/ml(7.5～40.8 RU/ml)，心功能等级与血清FGF23水平呈浓度正相关(Ⅰ：11.9 RU/ml，Ⅱ：15.8 RU/ml，Ⅲ/Ⅳ：38.8 RU/ml，P<0.001)。FGF23水平与氮末端脑钠钛(NT-proBNP)呈正相关(r=0.307，P<0.001)，与心输出量呈负相关，并且随着血清FGF23水平升高，NYHA Ⅰ级患者所占比例下降而NYHA Ⅲ/Ⅳ级患者所占比例上升，患者发生死亡及心脏移植的可能性也显著升高[HR：1.452(1.029～2.048)，P=0.034]，说明血清FGF23水平与非缺血性心力衰竭患者疾病严重程度及长期临床结局密切相关。相关研究显示抑癌蛋白受体激活FGF23是导致心力衰竭的主要因素[11]。

2.3 FGF23与心室肥厚及血管钙化

贾凤玉等[12]观察了182例维持性血液透析患者的FGF23水平、影响因素及与血管钙化和左心室肥厚的关系，发现所有患者的血清FGF23水平显著升高。根据FGF23水平用四分位法将患者分为四组：组1 FGF23：77.7～1 260.8 pg/ml，组2 FGF23：1 290.9～5 934.6 pg/ml，组3 FGF23：6 969.8～27 219.7 pg/ml，组4 FGF23：27 487.3～234 869.2 pg/ml，随着组间FGF23水平升高，患者年龄更大，踝臂指数更低，血红蛋白更低，血磷更高(均为P<0.05)，FGF23与血磷的相关系数为0.435(P=0.001，P<0.01)。同时，血清25羟维生素D水平呈下降趋势，lgiPTH、活性维生素D、左心室质量指数、左心室肥厚的患病率均呈上升趋势，但差异无统计学意义。随着FGF23升高腹主动脉钙化的患病率增加(P=0.048，P<0.05)，其余各组血管钙化患病率及严重程度有升高趋势，但差异无统计学意义。目前对FG23与血管钙化的相关性研究存在争议。有学者对142例CKD患者测定FGF23水平及主动脉和冠状动脉钙化评分，多元线性回归表明血清FGF23水平和年龄与主动脉钙化呈独立正相关[13]，但有研究对CKD2～4期患者进行大样本多中心研究，以及在小鼠主动脉和人平滑肌细胞上未检出FGF23和Klotho，因此认为FGF23与血管钙化不相关[14]，但FGF23在没有辅酶Klotho的情况下直接作用于心肌，参与心室肥厚，与不良预后密切相关[15]。

2.4 FGF23与脑血管病变

动脉粥样硬化及其相关的血管效应包括冠心病、脑卒中及周围血管疾病等，是目前全球范围内致残、致死的主要原因之一。急性缺血性脑卒中是严重危害人类生命健康的三大疾病之一，是神经内科急诊的常见病、多发病，目前治疗脑卒中的关键在于脑梗死后的侧支通路重建[16]，而侧支重建取决于血管的新生，其中血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子是参与血管再生的重要因子，能促进缺血半暗带区血管新生，使其尽快恢复血供[17]。脑梗死发生后，下丘脑在严重的应激反应下释放大量的内源性阿片肽，β内啡肽水平会明显增高，抑制前列腺素和儿茶酚胺对心血管和微循环的调节作用，从而引发脑灌注压继续下降、脑组织缺血缺氧、意识障碍加重、呼吸抑制等病理生理反应，进一步加重脑损伤，进而继发神经损害，在脑梗死后增生活跃的内皮细胞中有碱性成纤维细胞因子的表达，可能通过直接或间接刺激内皮细胞增生来诱导血管的新生。国内研究也发现碱性成纤维细胞生长因子可以促进全脑缺血再灌注大鼠内源性神经干细胞原位增殖并延长增殖期，有明显促进内源性神经干细胞向神经元分化的作用，以及促进细胞的生长发育和组织损伤的修复，而且对神经元也具有明显的营养作用[18]。

FGF23也是脑卒中发生的危险因素。国外一项研究对40岁以上无脑卒中病史的农村人群随访12年，发现血清FGF23水平>80百分位数(90 RU/ml)的人群比FGF23水平≤80百分位数的人群脑卒中风险增加60%，提示血清FGF23水平升高可能预测脑血管意外的发生[19]。在一项936例大于45岁人群随机队列研究中，有615例患者发生脑卒中，研究发现高FGF23水平与心原性血栓导致的卒中有相关性，与其他卒中类型无明显相关性[20]。相关研究对2 525例脑卒中患者测定FGF23水平，FGF23中位数57 RU/ml(四分位区间=44～81 RU/ml )，FGF23每增加一个自然对数单位，就增加40%脑卒中和心血管病风险(风险比：1.4，95%CI：1.1～1.6，P=0.004)，并且FGF23≥90 RU/ml 较FGF23<90 RU/ml者发生脑卒中的风险差异有统计学意义(风险比：1.5，95%CI：1.2～2.1，P=0.004)，说明FGF23水平是脑卒中发生的独立危险因素[21]。

此外，急性缺血性脑卒中患者出现许多致命性心脏事件，可能是有神经系统和心血管系统之间相互作用的结果。脑卒中可引起各类脑源性心律失常，房颤最常见[22]。房颤导致的缺血性脑卒中比非房颤引起的脑卒中预后更差[21]。周博等[23]探讨了481例非瓣膜病房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素，发现非瓣膜性房颤合并高龄、高血压、糖尿病、左房增大、左心室收缩功能减退及持续性房颤增加缺血性脑卒中的发生率。亦有研究发现高龄、男性、冠心病、糖尿病和高血压病史的患者均为脑卒中的高危人群，高胆固醇血症及颈动脉粥样硬化斑块亦为脑卒中的高危因素[23]。而日本一项851例心脏病患者(其中188例房颤患者)的研究发现，FGF23与房颤患者存在U型曲线关系[24]。并且高FGF23水平与心血管疾病后续事件有关，尤其是心力衰竭[25]。

目前FGF23在心血管中的研究已有不少报道，但国内FGF23与脑卒中相关性研究未见报道。国外有小样本相关研究，但缺少大样本多中心数据支持。FGF23与脑卒中具有相关性，其表达有可能通过与心血管系统的改变而促进脑卒中的发生及决定预后。目前尚缺乏大样本多中心的临床研究来证实FGF23在脑血管中的应用及临床意义，有必要深入研究，寻找脑卒中及心脑血管事件的预测因子及针对性的靶向治疗。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Research progress of fibroblast growth factor 23 in cardiovascular and cerebral diseases

ZhangMing，LiuYuansheng

EmergencyDepartment，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

LiuYuansheng，Email：lyspku@l26.com

Fibroblast growth factor 23(FGF23)is a member of the hormon-like fibroblast growth factor family.In recent years，the relationships between FGF23 and cardiovascular and other clinical diseases have been attracting more and more attention，but at present there is very limited literature in the field of cerebrovascular diseases.This article reviews the clinical application of FGF23 in the cardiovascular and cerebrovascular diseases.

Cardiovascular diseases； Stroke； Fibroblast growth factors

刘元生，电子信箱：lyspku@126.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.015

国家自然科学基金项目(11372021)

2016- 06- 15)