过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α在心血管疾病分子机制中作用的研究进展

张瑞 徐威 栾颖

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院心内科

·综述·

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α在心血管疾病分子机制中作用的研究进展

张瑞 徐威 栾颖

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院心内科

心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病严重威胁人类健康。近年文献报道过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)具有多种生物功能，同时对维持心脏正常功能具有重要意义，越来越多的研究证实PGC-1α在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用，本文就PGC-1α在心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病性心肌病及冠状动脉粥样硬化分子机制中的作用作简要阐述。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α； 心肌肥厚； 心力衰竭； 糖尿病心肌病； 动脉粥样硬化

Fund program：National Natural Science Foundation of China(No.81400294)

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)作为核激素受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ的转录辅激活因子由Puigserver等[1]在小鼠体内发现，起初科学家发现其在耐力运动[2]和感染[3]等条件下在棕色组织和骨骼肌等部位表达上调，进而认识到其影响生物氧化即ATP作用的事实。心脏具有向外周持续泵血的功能特点，因此较其他器官需要更多的ATP，但获得ATP的机制十分复杂。近年来研究发现，PGC-1α蛋白是调控ATP合成最强大的转录辅活化因子，对细胞内和细胞外信号做出正确的调控作用。近年来发现PGC-1α通过与多种核激素受体及其他转录因子的相互作用，介导目的基因的转录激活，从而参与糖代谢、脂代谢和能量代谢，因此其在心血管疾病如心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病性心肌病及冠状动脉粥样硬化的发生中发挥的作用成为近年来的研究热点。

1 PGC-1α的分子结构

PGC-1α基因位于染色体4p15.1区域，由13个外显子和12个内含子组成，其mRNA总长度为6 317 bp，分子质量约为91 kD，共编码798个氨基酸残基[1]。PGC-1α有多个蛋白区域，其N端有一个转录激活区域(AD)，其中有一个LXXLL指针序列，也称核受体盒(nuclear receptor box)，主要与核激素受体相互作用，提高转录能力[4]。C端有一个单纯的RNA结合区域(RNA-binding motif，RMM)和一个富含丝氨酸/精氨酸的RS区域(serine arginine rich domain)[5]，处理新转录的RNA。PGC-1α是目前最受关注的调控因子，其复杂的调控机制决定了其强大的生物活性和功能，成为各研究领域的主体，如能量代谢、心血管疾病、骨骼肌生理学及神经退行性疾病等[6]。

PGC-1α的中心作用是调控线粒体生物合成和氧化代谢。PGC-1α能促进心肌细胞线粒体增殖、诱导能量代谢相关基因表达增高、并刺激线粒体偶联呼吸，使ATP合成增加；在对心肌特异性PGC-1α基因敲除小鼠研究时也发现，抑制心脏PGC-1α表达后，心脏脂肪酸氧化速率和ATP合成能力显著降低，并出现脂质代谢紊乱，此时心肌磷脂合成功能受损，线粒体超微结构异常，这些充分表明PGC-1α是心脏能量代谢的关键调控因子[7-8]。

2 PGC-1α与心血管疾病

2.1 PGC-1α与心肌肥厚

心肌肥厚是心肌细胞对病理、生理刺激的一种代偿性反应，尽管如此，长时间的心肌肥厚最终会导致心律失常、心力衰竭甚至死亡。其产生在病理上表现为心肌细胞体积增加、肌细胞凋亡及间质纤维化。多种不同的心血管疾病(高血压、瓣膜病、甲状腺功能亢进性心脏病)都可导致心肌肥厚的产生。多项动物及细胞实验显示线粒体功能障碍导致心脏能量代谢异常，对心肌肥厚的发生和发展起关键作用[9-10]，而这当中PGC-1α与线粒体脂肪酸氧化及其偶联的细胞呼吸有关[11-12]。

细胞模型中，Xu等[13]在2011年证实，在三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine，T3)诱导心肌细胞肥大过程中，伴有细胞内源性PGC-1α表达增高，如果用RNAi技术抑制细胞内源性PGC-1α表达，能明显增加T3诱导心肌细胞肥大的程度，同时心肌细胞线粒体偶联呼吸速率的能力显著下降；通过腺病毒转染外源性PGC-1α增加细胞PGC-1α表达水平，则显著降低T3诱导心肌细胞肥大的效应。以上表明PGC-1α可通过促进线粒体生物合成功能，延缓心肌肥厚恶化速度。Liu等在2015年的一项关于大鼠心肌肥厚的研究中指出，腺病毒转染能够增加细胞PGC-1α表达水平，而PGC-1α过表达能够抑制NFATc4蛋白和mRNA的表达，而后者则是与心肌肥大密切相关的一种转录因子。而且，沉默PGC-1α基因可增强NFATc4的表达，这表明过表达的PGC-1α可以在一定程度上改善心肌肥厚[14]。

同样动物模型也获得证实，2015年的一项研究表明，通过给断乳后雄性鼠分别服用玉米油和双酚A(bisphenol A，BPA)24～48 周，测定心脏及线粒体功能、PGC-1α mRNA表达，结果发现在发生心肌肥大之前，线粒体功能出现下降，PGC-1α mRNA表达下降，同时该研究还进一步证实了BPA导致PGC-1α启动子的甲基化致使PGC-1α基因表达降低[15]。目前也有研究发现，正常表达水平的PGC-1α可能不具有改善心肌肥厚的作用，但正是由于一定表达水平的PGC-1α能够抑制各种实验条件造成的心肌肥厚，增加PGC-1α表达和转录因子的相互作用未来可能成为心肌肥厚的治疗靶点。

如何寻找一个PGC-1α能够延缓心肌肥厚表达水平的临界值及PGC-1α还能抑制哪些通路达到抑制心肌肥厚的作用是我们研究的重点和难点。未来可进一步研究导致PGC-1α表达降低的生物化学原因及其潜在的分子作用机制，从而达到预防和治疗心肌肥厚的目的。

2.2 PGC-1α与心力衰竭

心力衰竭作为多种心脏病的最终结果，严重危害着人们的健康。线粒体在细胞能量代谢、信号传导及氧化应激、钙稳态和细胞凋亡调节过程中均发挥着重要作用，越来越多的研究表明，线粒体功能障碍是心力衰竭进展中的关键因素之一，在心力衰竭发生发展中发挥重要作用[16]。而PGC-1α具有调控线粒体生物合成和氧化代谢的作用，因此在心力衰竭中的作用已成为研究热点[17-18]。

人体试验最早开始于2009年，Sihag等[19]将来自缺血性心肌病心力衰竭患者、非缺血性心肌病心力衰竭患者和健康人的心肌组织进行基因芯片分析，发现心肌病心力衰竭患者心肌中PGC-1α及其相关靶基因的表达量与健康人相比明显降低。

动物实验的开展从机制上证明了上述猜想，Lu等[20]将心肌特异性PGC-1α基因敲除小鼠和野生型小鼠升主动脉结扎诱导病理性心肌肥厚模型，结果显示PGC-1α基因敲除小鼠较野生型小鼠更易出现心肌肥厚、心脏扩大和心力衰竭，从而揭示并验证了PGC-1α对维持心脏功能有着重要作用。Pereira等[21]通过主动脉缩窄术诱导压力负荷过重所致的病理性心肌肥厚，再外源性增加PGC-1α表达水平，实验结果提示线粒体功能、ATP合成功能及心肌收缩功能在PGC-1α高表达和对照组同样受损，而与对照组相比，PGC-1α高表达水平组血管内皮生长因子表达水平增加，细胞凋亡和纤维化明显减少。因此，在出现病理性心肌肥厚后，高表达PGC-1α可保护心肌血管，但不能改善线粒体功能及心肌收缩功能障碍。然而，Russell等[22]报道，心肌特异性表达PGC-1α的转基因小鼠进入成年阶段后，再诱导心脏高表达PGC-1α，由于线粒体过度增殖，引起心肌细胞肌浆网结构紊乱和心脏收缩功能减低，进而出现心脏扩大、心功能不全。综合文献报道，目前PGC-1α在心脏的作用仍有争议，需要进一步大量的动物实验找到适合保护心脏功能的PGC-1α临界值，而且目前有关PGC-1α对于不同类型心力衰竭作用的研究尚属空白，仍有广泛的研究价值，以期为临床检测和治疗提供方案。

2.3 PGC-1α与糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病严重的并发症之一[23]。糖尿病性心肌病是指发生于糖尿病患者，具有收缩和舒张功能障碍、心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡和纤维化为特征的结构和功能异常，临床表现以心力衰竭为代表的代谢性心肌病。值得一提的是，糖尿病性心肌病的病理过程直接体现了心肌细胞线粒体功能受损[24]。Wang等[25]将7周大的雄性鼠包括C57BL/6野生型鼠及db/db小鼠随机分为运动组(运动15周)和对照组，然后测定心功能、心肌细胞凋亡、纤维化、线粒体生物合成功能来评价心肌损伤程度。糖尿病性心肌病明显诱导心肌细胞凋亡及纤维化，致使线粒体DNA复制和转录明显降低，运动则使被糖尿病性心肌病抑制的PGC-1α和Akt信号激活，从而明显改善心功能。并且在PGC-1α基因敲除的小鼠中，心肌功能失调和心衰症状明显恶化。因此，通过激活糖尿病心肌病相关的PGC-1α和Akt信号通路，能够保护心脏功能，抑制细胞凋亡及纤维化，减少心力衰竭的恶化，可能成为治疗进展期糖尿病性心肌病的新策略。

2.4 PGC-1α与冠状动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化的病理过程复杂，但血管内皮细胞损伤、凋亡，平滑肌细胞增殖、迁移，单核/巨噬细胞浸润，脂质代谢异常和泡沫细胞的大量堆积仍被认为是其主要的病理特征。近来研究发现，PGC-1α作为线粒体合成的主要调节因子，同样可影响动脉粥样硬化的过程。

共轭亚油酸(Conjugated linoleic acid，CLA)通过调节PGC-1α抑制泡沫细胞的形成，发挥保护动脉粥样硬化的作用。细胞模型显示，PGC-1α表达降低能增加巨噬细胞浸润，相反PGC-1α表达水平升高能抑制泡沫细胞形成，同时敲除巨噬细胞中PGC-1α基因后可加速动脉硬化发生过程，表明PGC-1α在冠状动脉粥样硬化的形成中具有保护作用[26]。

有关动脉粥样硬化形成的研究中，动物模型较为成熟，在发生冠状动脉粥样硬化的兔实验中发现，PGC-1α、SIRT1、PPARγ及脂联素表达水平降低，PGC-1α与总胆固醇水平、主动脉超氧化物阴离子和肿瘤坏死因子α表达均呈负相关。PGC-1α被认为是在动脉粥样硬化发生过程中，内皮功能障碍、氧化和炎症之间的纽带，共同参与维持血管壁的完整性[27]。PGC-1α也是血管内皮的主要监管机构，血管衰老与端粒、线粒体功能障碍及氧化应激密切相关，PGC-1α通过调节血管紧张素Ⅱ诱导的血管衰老，可能成为延缓与年龄有关的冠状动脉粥样硬化的新策略[28]。近来研究发现，microRNAs在心血管系统中表达较高，且可以调控多种靶基因表达[29]。

人体试验中，人类动脉粥样硬化组织中发现，通过肿瘤坏死因子α及IFN-γ刺激诱导miR-19b-3p，miR-221-3p和miR-222-3p高表达，PGC-1α表达水平明显降低，同时出现血管内皮功能障碍，细胞内活性氧聚集及细胞凋亡。这表明miR-19-3p、miR-221-3p和miR-222-3p调控PGC-1α表达，microRNAs可能成为治疗冠状动脉粥样硬化的新方法。未来PGC-1α作为辅激活因子与其相应的受体通路的作用，仍需大量的临床及基础实验进行验证及探索，高表达的PGC-1α在冠心病危险因素的预防及其治疗价值仍需广泛深入研究。

全基因组学相关联研究已经证实了35个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与动脉粥样硬化相关[30]，近年来，随着基因组学研究升温，国内也开始了PGC-1α与SNP关系的研究，与绝大多数遗传性心血管疾病相似，动脉粥样硬化易受环境、遗传背景等因素的交互作用。杨驭媒和李岑[31]在对PGC-1α基因的SNP位点rs2970847与中国汉族人群冠心病的相关性研究中，通过对231例冠心病(男性151例，女性80例)和对照组478名(男性297名，女性181名)的研究中发现，PGC-1α基因的SNP位点 rs2970847与冠心病具有显著相关性，其纯合子CC基因型是冠心病的危险因素。但PGC-1α与冠心病相关的其他SNP位点的研究在国内人群的报道尚不充分，需进一步研究。

3 小结与展望

PGC-1α在心脏生理和病理过程中发挥重要的作用，通过对其复杂的调控机制及与其他转录因子的相互作用进行研究，激活PGC-1α信号通路来调控线粒体功能状态对心血管疾病的预防和治疗具有重大意义。大量的基础实验证实，PGC-1α可通过多种信号通路实现对心血管系统疾病的调控，上调其表达水平可成为潜在的心血管保护因素，但其在临床的价值仍需大量的前瞻性试验给予佐证。依据目前的研究，PGC-1α及其下游通路可能成为治疗心肌肥厚、心力衰竭和冠心病等的治疗靶点，基因多态性的研究也显示多种SNP位点可能与心血管疾病相关，但在临床实践中仍有矛盾结果，更重要的是通过对基因易感性的研究能否达到对心血管疾病预测预后、降低并发症的临床作用仍有待进一步论证。总结来说PGC-1α在心血管疾病中的作用复杂，具体机制有待进一步研究。但相信在不久的将来，随着PGC-1α在心血管疾病中机制的进一步揭示，越来越多PGC-1α相关药物的面世及临床应用，PGC-1α在心血管疾病精准医疗的提高方面必将有更大的发展。

利益冲突：无

[1] Puigserver P，Wu Z，Park CW，et al.A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J].Cell，1998，92(6)：829-839.DOI：10.1016/S0092-8674(00)81410-5.

[2] Norrbom J，Sundberg CJ，Ameln H，et al.PGC-1alpha mRNA expression is influenced by metabolic perturbation in exercising human skeletal muscle[J].J Appl Physiol，2004，96(1)：189-194.DOI：10.1152/japplphysiol.00765.2003.

[3] Puigserver P，Rhee J，Lin J，et al.Cytokine stimulation of energy expenditure through p38 MAP kinase activation of PPARγ coactivator-1[J].Molecular cell，2001，8(5)：971-982.DOI：10.1016/S1097-2765(01)00390-2.

[4] Chang C，Norris JD，Gron H，et al.Dissection of the LXXLL nuclear receptor-coactivator interaction motif using combinatorial peptide libraries：discovery of peptide antagonists of estrogen receptors alpha and beta[J].Mol Cell Biol，1999，19(12)：8226-8239.DOI：10.1128/MCB.19.12.8226.

[5] Benton CR，Wright DC，Bonen A.PGC-1alpha-mediated regulation of gene expression and metabolism：implications for nutrition and exercise prescriptions[J].Appl Physiol Nutr Metab，2008，33(5)：843-862.DOI：10.1139/H08-074.

[6] Villena JA.New insights into PGC-1 coactivators：redefining their role in the regulation of mitochondrial function and beyond[J].FEBS J，2015，282(4)：647-672.DOI：10.1111/febs.13175.

[7] Leone TC，Kelly DP.Transcriptional control of cardiac fuel meta-bolism and mitochondrial function[J].Cold Spring HarbSymp Quant Biol，2011，76：175-182.DOI：10.1101/sqb.2011.76.011965.

[8] Lai L，Wang M，Martin OJ，et al.A Role for Peroxisome Proliferator-activated Receptor Coactivator 1(PGC-1)in the Regulation of Cardiac Mitochondrial Phospholipid Biosynthesis[J].J BiolChem，2014，289(4)：2250-2259.DOI：10.1074/jbc.M113.523654.

[9] Osterholt M，Nguyen TD，Schwarzer M，et al.Alterations in mitoc-hondrial function in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Heart Fail Rev，2013，18(5)：645-656.DOI：10.1007/s10741-012-9346-7.

[10] Lehman JJ，Kelly DP.Transcriptional activation of energy metabolic switches in the developing and hypertrophied heart[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2002，29(4)：339-345.DOI：10.1046/j.1440-1681.2002.03655.x.

[11] Lehman JJ，Barger PM，Kovacs A，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 promotes cardiac mitochondrial biogenesis[J].J Clin Invest，2000，106(7)：847-856.DOI：10.1172/JCI10268.

[12] Lehman JJ，Boudina S，Banke NH，et al.The transcriptional coactivator PGC-1α is essential for maximal and efficient cardiac mitochondrial fatty acid oxidation and lipid homeostasis[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(1)：H185-H196.DOI：10.1152/ajpheart.00081.2008.

[13] Xu W，Hou D，Jiang X，et al.The protective role of peroxisomeproliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha in hyperthyroid cardiac hypertrophy[J].J Cell Physiol，2012，227(9)：3243-3253.DOI：10.1002/jcp.24015.

[14] Liu XY，Gao H，Huang XY，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha protects cardiomyocytes from hypertrophy by suppressing calcineurin-nuclear factor of activated T cells c4 signaling pathway[J].Transl Res Cell，2015，166(5)：459-473.DOI：10.1016/j.trsl.2015.06.003.

[15] Jiang Y，Xia W，Yang J，et al.BPA-induced DNA hypermethylation of the master mitochondrial gene PGC-1a contributes to cardiomyopathy in male rats[J].Toxicology，2015，329：21-31.DOI：10.1016/j.tox.2015.01.001.

[16] 朱晓彤，李广平.线粒体功能障碍与心力衰竭的关系[J].中国心血管杂志，2016，21(1)：65-68.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.017.

Zhu XT，Li GP.Relationship between mitochondrial dysfunction and heart failure[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(1)：65-68.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.017.

[17] Schilling J，Kelly DP.The pgc-1 cascade as a therapeutic target for heart failure[J].J Mol Cell Cardiol，2011，51(4)：578-583.DOI：10.1016/j.yjmcc.2010.09.021.

[18] Riehle C，Abel ED.Pgc-1 proteins and heart failure[J].Trends Cardiovasc Med，2012，22(4)：98-105.DOI：10.1016/j.tcm.2012.07.003.

[19] Sihag S，Cresci S，Li AY，et al.Pgc-1alpha and erralpha target gene downregulation is a signature of the failing human heart[J].J Mol Cell Cardiol，2009，46(2)：201-212.DOI：10.1016/j.yjmcc.2008.10.025.

[20] Lu Z，Xu X，Hu X，et al.Pgc-1 alpha regulates expression of myocardial mitochondrial antioxidants and myocardial oxidative stress after chronic systolic overload[J].Antioxid Redox Signal，2010，13(7)：1011-1022.DOI：10.1089/ars.2009.2940.

[21] Pereira RO，Wende AR，Crum A，et al.Maintaining PGC-1α expression following pressure overload-induced cardiac hypertrophy preserves angiogenesis but not contractile or mitochondrial function[J].FASEB J，2014，28(8)：3691-3702.DOI：10.1096/fj.14-253823.

[22] Russell LK，Mansfield CM，Lehman JJ，et al.Cardiac-specific induction of the transcriptional coactivator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha promotes mitochondrial biogenesis and reversible cardiomyopathy in a developmental stage-dependent manner[J].Circ Res，2004，94(4)：525-533.DOI：10.1161/01.RES.0000117088.36577.EB.

[23] Chavali V，Tyagi SC，Mishra PK.Predictors and prevention of diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2013，6：151-160.DOI：10.2147/DMSO.S30968.

[24] Huynh K，Bernardo BC，McMullen JR，et al.Diabetic cardiomyo-pathy： mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways[J].Pharmacol Ther，2014，142(3)：375-415.DOI：10.1016/j.pharmthera.2014.01.003.

[25] Wang H，Bei Y，Lu Y，et al.Exercise Prevents Cardiac Injury and Improves Mitochondrial Biogenesis in Advanced Diabetic Cardiomyopathy with PGC-1α and Akt Activation[J].Cell Physiol Biochem，2015，35(6)：2159-2168.DOI：10.1159/000374021.

[26] McCarthy C，Lieggi NT，Barry D，et al.Macrophage PPAR gamma Co-activator-1 alpha participates in repressing foam cell formation and atherosclerosis in response to conjugated linoleic acid[J].EMBO Mol Med，2013，5(9)：1443-1457.DOI：10.1002/emmm.201302587.

[28] Xiong S，Salazar G，Patrushev N，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α is a central negative regulator of vascular senescence[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(5)：988-998.DOI：10.1161/ATVBAHA.112.301019.

[29] Xue Y，Wei Z，Ding H，et al.MicroRNA-19b/221/222 induces endothelial cell dysfunction via suppression of PGC-1α in the progression of atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2015，241(2)：671-681.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.031.

[30] Hirschhorn JN，Daly MJ.Genome-wide association studies for common diseases and complex traits[J].Nat Rev Genet，2005，6(2)：95-108.DOI：10.1038/nrg1521.

[31] 杨驭媒，李岑.PGC-1α基因多态性与冠心病的相关性分析[J].医学检验与临床，2012，23(1)：7-9.DOI：10.3969/j.issn.1673-5013.2012.01.003.

Yang YM，Li C.The relativity analysis between PGC-1α gene polymorphism and coronary heart disease[J].Medical Laboratory Science and Clinices，2012，23(1)：7-9.DOI：10.3969/j.issn.1673-5013.2012.01.003.

(本文编辑：谭潇)

Advances of effect of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α in molecular mechanisms of cardiovascular disease

ZhangRui，XuWei，LuanYing

DepartmentofCardiology，SecondAffiliatedHospital，HarbinMedicalUniversity，Harbin150086，China

LuanYing，Email：drluanying@163.com

Cardiovascular disease，such as cardiac hypertrophy and heart failure，is a common public health burden.Studies in recent years indicate that peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α(PGC-1α)has a variety of biological functions and plays an important role in maintenance of cardiac function.More and more data show that PGC-1α has important roles for the development of cardiovascular disease.Molecular mechanism role of PGC-1α in cardiac hypertrophy，heart failure，diabetic cardiomyopathy and atherosclerosis will be discussed in the paper.

Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α； Cardiac hypertrophy；Heart failure； Diabetic cardiomyopathies； Atherosclerosis

栾颖，电子信箱：drluanying@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.016

国家自然科学基金项目(81400294)

2016- 04- 05)