运动对炎症反应的抑制作用

安祥博 张幼怡 宋峣

100191 北京大学第三医院血管医学研究所 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室

·心脏康复专题·

运动对炎症反应的抑制作用

安祥博 张幼怡 宋峣

100191 北京大学第三医院血管医学研究所 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室

炎症反应是一把双刃剑，它既是机体最重要的防御机制之一，同时也会对组织器官造成损伤。越来越多的证据表明炎症是促使多种疾病发生发展的重要因素，也是动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、阿尔茨海默病和2型糖尿病等疾病的主要病理过程。近年来对这些疾病的抗炎治疗已成为研究热点，而运动作为一种安全易行的方法，其抗炎作用也越来越受到关注。本文将就运动训练在动脉粥样硬化、阿尔茨海默病及纤维化等病理改变中对炎症反应的抑制作用及相关机制进行讨论。

炎症； 运动疗法

Fund program：State Key Program of National Natural Science Foundation of China(No.81530009)

炎症反应是身体在抵御外界强烈刺激时产生的一种复杂的生物学反应，通常情况下，这种反应是具有保护作用的，能够帮助清除坏死细胞、促进组织修复等。但是慢性的炎症反应却常常引起组织器官破坏，导致很多疾病的发生，如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、类风湿关节炎及纤维化等。

由于炎症与很多疾病的发生和发展密切相关，因此人们一直在不懈地寻找干预炎症的药物和方法。目前已经报道的抗炎治疗的方法有很多，如应用IκB激酶β(inhibitor kappa B kinaseβ，IKKβ)的抑制剂抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)或基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的激活，从而减轻类风湿关节炎和心肌梗死后心脏重构。IKK的抑制剂IMD-0354还能通过抑制NF-κB和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表达，减少动脉损伤后促炎细胞因子的分泌，防止血管再狭窄发生[1]。研究表明，前列腺素EP4受体的激活能够抑制巨噬细胞和T细胞释放细胞因子及趋化因子，通过促进T细胞的凋亡抑制T细胞的增殖和活化。EP4的激动剂能够促进心肌梗死后同种异体心脏移植的移植物存活率及减少组织损伤[2]。然而这些抗炎治疗的可行性和安全性还有待进一步验证，而运动作为一种相对安全、易操作的方法，其改善炎症的作用在近年来日益受到重视。

运动训练对于全身各个系统具有保护作用，无论是在基础研究还是临床研究中都已得到验证。规律的运动训练主要通过直接和间接的方式对慢性且伴有炎症参与的疾病发挥抗炎作用，如2型糖尿病、肿瘤、抑郁症、心血管疾病、老年痴呆等。运动训练除了能够治疗上述疾病外，还能减少其发病率。大量临床研究表明，运动训练通过上调白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)，抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和促进IL-1RA的产生，抑制IL-1β信号通路，起到直接抗炎作用。运动训练后即刻血浆中去甲肾上腺素的浓度增加，能提高大脑对应激性反应的自我保护能力。长期高强度的运动训练能够激活全身免疫系统，增加血液循环中白细胞数量，并激活外周血中固有免疫细胞和适应性免疫细胞，它还能通过上调IL-6、IL-10、IL-8、IL-1RA等细胞因子刺激多种免疫调节肽的释放[3]。运动训练能够上调骨骼肌中的协同刺激因子1α(PGC1α)从而负调控NF-κB，抑制NF-κB引起的IL-1β、IL-6和TNF-α升高。因此，运动训练引起的免疫功能增强起到了抗炎作用。本文将就运动训练在动脉粥样硬化、阿尔茨海默病及脏器纤维化中抑制炎症反应的机制进行概述。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是发生在动脉壁上的炎症性疾病，最初的病理改变是内皮损伤，使得血管收缩增强、血管舒张减弱，并促进血栓形成。血栓形成和炎症因子分泌为动脉粥样硬化的两个重要的炎症反应过程，炎症因子包括IL-6、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、细胞间粘附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E-选择素和P-选择素，它们加速了动脉粥样硬化小鼠白细胞的趋化作用。在许多心血管疾病中，血液中C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)水平显著升高，促进IL-6、IL-1和TNF-α生成。TNF-α是动脉粥样硬化疾病中的重要促炎细胞因子，它能够激活NF-κB，进而激活血管平滑肌细胞和内皮细胞中的VCAM-1、ICAM-1、MCP-1和E-选择素，加重血管炎症反应[4]。以上研究均表明炎症反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起到了重要作用。下面我们从动脉粥样硬化引起的心肌梗死和脑卒中入手，探讨炎症的作用及运动改善炎症反应的机制。

1.1 心肌梗死

心肌梗死发生后，梗死部位分泌趋化因子增多，趋化中性粒细胞和单核细胞到达梗死部位，促进淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞和心肌细胞分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，这些促炎细胞因子能够进一步促进粘附分子和趋化因子的产生，从而趋化更多的淋巴细胞到达梗死部位。IL-1信号通路在心肌梗死后激活炎症反应过程中起到了重要作用，它能够刺激淋巴细胞和成纤维细胞产生趋化因子[5]。有研究表明，心肌梗死发生后能够激活心肌细胞和心脏间质细胞中的炎症小体，炎症小体能够激活Caspase-1，后者介导IL-1β的前体剪切成IL-1β，从而在心肌梗死中发挥促炎作用[6]。

运动训练能够改善心肌梗死后炎症因子的表达谱，降低心肌梗死后死亡率和再梗死的发生，同时能够提高患者的生活质量[7-8]。对C57BL/6N小鼠进行为期6周的运动训练，然后结扎冠状动脉左前降支造成心肌梗死，术后再进行为期4周的运动训练，结果显示，心肌梗死术后与安静组小鼠相比，运动训练组小鼠左心室前壁并未明显变薄、左心室梗死部位胶原含量减少、MMP-9表达显著降低，同时TNF-α、IL-6和IL-1β表达显著降低，表明运动训练明显抑制了心肌梗死后炎症反应及后续梗死部位的纤维化形成。因此，心肌梗死发生前和发生后进行运动训练能够明显减轻心肌梗死后瘢痕形成[9]。此外，在大鼠左前降支结扎术后4周开始进行跑步训练，8周后其左心室舒张末压、心体比和心脏胶原面积及血浆中TNF-α和IL-6均低于心肌梗死未训练组，而IL-10则高于心肌梗死未训练组[10]。一项临床单中心前瞻性随机对照试验亦显示，急性心肌梗死患者在进行8周有氧训练后，其血浆IL-10、每日中等强度体力活动和心肺耐力均比对照组有明显改善，而血VCAM-1和ICAM-1比对照组显著降低[11]。这表明运动能够有效地抑制心肌梗死后炎症反应，改善心脏功能。

1.2 缺血性脑卒中

缺血性脑卒中是由于血液中携带的氧气和葡萄糖不能进入中枢组织，导致中枢神经能量耗竭和坏死，造成不可逆性损伤。脑缺血再灌注时产生了大量的活性氧，活性氧参与调节细胞的死亡和生存信号通路，能够引起线粒体功能障碍。研究人员通过应用超氧化物歧化酶基因敲除小鼠证明氧化应激在缺血性脑卒中中发挥了促进作用[12]。有研究表明，NADPH氧化酶促进了缺血性脑卒中发生后活性氧的产生，因此应用NADPH氧化酶抑制剂能够对神经系统起到保护作用。活性氧还能通过激活NF-κB，促进TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-9、一氧化氮及活性氧产生，从而介导炎症反应发生，进一步加重了对神经系统的损害。它们反过来可以刺激梗死部位的炎症细胞释放促炎细胞因子、趋化因子和花生四烯酸，进一步促进粘附分子的表达，如ICAM-1、VCAM-1、选择素(selectins)及趋化淋巴细胞到达梗死部位，进一步损伤脑细胞和破坏血脑屏障[13-14]。脑卒中发生后能够激活小胶质细胞，它是类似于组织内巨噬细胞的一类细胞，一旦被激活能够促进促炎细胞因子释放，如IL-1β和TNF-α，进一步加重炎症反应。

运动训练能够减轻脑卒中引起的颅脑损伤。有研究表明，对大鼠进行为期4周的跑步训练能够降低大脑中动脉闭塞引起的脑梗死面积、脑水肿面积及ICAM-1、MMP-9表达和淋巴细胞浸润，从而改善神经功能损伤，其中MMP-9起到了至关重要的作用，抑制MMP-9的表达(基因敲除或抑制剂)对缺血性脑卒中小鼠的神经功能有保护作用。

2 神经退行性变——阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)

AD是一种神经退行性疾病，它的发生发展受环境和遗传因素的影响。炎症和肥胖是AD形成的两个重要危险因素，随着肥胖人口增多，AD也随之增多。大量研究表明，促炎信号通路的激活是AD发病机制的重要环节[15]。近来研究发现，D-半乳糖(D-gal)能够诱导大鼠发生AD，它通过下调海马中的SIRT1激活NF-κB p65/RelA，上调TNF-α和IL-1β的蛋白水平，引起脑组织中炎症反应发生[16]。这种情况下，脑脊液中两种能够提示神经系统发生炎症反应的标志物——几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)和MCP-1均升高，另外反映脑组织淀粉样变性和Tau病理改变的β淀粉样蛋白42(Aβ42)和Tau蛋白181位点的磷酸化(p-Tau181)水平也异常增高。最近很多关于炎症和AD的研究都非常关注小胶质细胞的基因表达多态性及其参与的固有免疫反应。小胶质细胞是神经炎症反应的重要调节因子，作用等同于脑组织中的组织巨噬细胞。正常情况下，小胶质细胞能够起到清除脑组织中不需要的物质并调节内稳态的有益作用。病理状态下，小胶质细胞被激活，分泌大量的促炎细胞因子。由基因突变引起的家族性AD患者，其脑组织和体液中的β淀粉样蛋白(Aβ)产生增多，从而促进小胶质细胞释放炎症因子，增多的炎症因子又进一步促进Aβ的大量生成，由此产生的恶性循环加重了AD的病理过程。也就是说，病变早期小胶质细胞能够清除Aβ，起到抗炎作用，然而随着AD的进一步发展，升高的促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β作用于小胶质细胞，使其失去了清除Aβ的能力，转而进一步加重炎症进程。此外，C/EBPδ也是一种介导炎症反应的重要分子，有研究表明，C/EBPδ在AD患者脑组织中的蛋白表达显著上调，它能够促进IL-1、IL-6和TNF-α的分泌，这些促炎细胞因子还能反过来进一步增强C/EBPδ的活性，加重AD进展。

研究表明，跑步训练能够通过增强神经的新生减轻Aβ诱导的大鼠AD。向大鼠侧脑室注射Aβ25-35，2天后开始跑步训练，与仅注射Aβ25-35的大鼠相比，跑步训练能够明显改善Aβ25-35引起的大鼠记忆损伤，增加树突长度，考虑是因为跑步训练上调了海马齿状回中神经的新生及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、酪氨酸激酶B(trkB)的表达，发挥了治疗AD的作用[17]。在许多神经变性疾病中可以观察到Tau病理改变，即Tau蛋白病，包括AD。研究表明，应用THY-Tau22转基因小鼠模型来模拟AD样的Tau蛋白病，为期9个月的跑步训练后转基因小鼠的记忆力明显好转，同时海马区的Tau蛋白病变明显减轻、海马组织中的TNF-α表达减少，同时抑制了胆碱乙酰转移酶(ChAT)的减少。研究者们还发现，转基因小鼠运动训练后，通过溶酶体转运出的胆固醇中NPC1和NPC2的mRNA水平显著上调，从而抑制了海马区Tau蛋白病进展[18]。Nrf2/ARE 信号通路激活后能够抑制氧化应激反应和慢性炎症反应，Nrf2即核转录因子红系相关因子2，与AD的发生发展密切相关，激活Nrf2能够减轻Aβ引起的AD发生。尽管目前没有关于运动激活Nrf2减轻AD的报道，但已发现运动可通过激活Nrf2/ARE信号通路改善6-羟基多巴胺引起的小鼠帕金森病[19]。

3 脏器纤维化

3.1 肺囊性纤维化

肺囊性纤维化病(cysticfibrosis，CF)是一种慢性非感染性炎症性疾病，可由多种肺脏疾病引起，而炎症反应的刺激是导致CF患者发病率和死亡率增加的重要原因。临床研究发现，CF患者外周血中促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-8增多，抗炎细胞因子IL-10减少。病原体侵犯肺脏后中性粒细胞首先迁移到该部位，起到清除病原体的作用，然而中性粒细胞的浸润通过释放氧化物和蛋白酶，如MMPs，使肺脏发生病理性重构，对周围的肺组织造成不可逆的损伤[20]。研究表明，释放的氧化物和蛋白酶能够干扰囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)的表达和功能，CFTR蛋白是一种存在于上皮细胞表面的氯离子通道调节器，起到平衡体液的作用，其功能受损能够导致脱水、粘液积聚和多种慢性肺脏病变的发生，同时NF-κB的升高和PPARγ的降低都会使CFTR功能受损，从而导致炎症反应发生[21]。运动训练可能通过增加PGC1α的活性抑制NF-κB活性而增加PPARγ的活性，进而抑制促炎细胞因子的表达。

3.2 肝脏纤维化

肝纤维化是肝脏损伤的标志，主要发生于病毒性肝炎、脂肪肝和自身免疫性肝病。肝纤维化的形成是多因素参与的，包括肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)能够与肝细胞、肝脏巨噬细胞和NK细胞等相互作用，产生促炎细胞因子和趋化因子，肝巨噬细胞通过增加MMP-12和MMP-13导致细胞外基质增多，引起肝纤维化，同时能够激活TLR4信号通路，促使趋化因子和粘附分子的表达，进而招募巨噬细胞到达形成纤维化的部位。病毒性肝炎发生时，CD4+T细胞分泌IL-17A，进而通过激活NF-κB和STAT3刺激HSCs产生IL-6、TNF-α和TGF-β，引起炎症反应。研究表明，NK细胞通过干扰素γ和杀死活化的HSCs起到抗纤维化的作用。研究表明，给予小鼠高糖水喂养能够引起肝脏损伤，表现为谷丙转氨酶、TNF-α、α-SMA升高，TIMP-1降低，以及巨噬细胞浸润和脂肪肝，然而运动训练均能使上述反应减轻，从而减轻饮食诱导的肝脏炎症和纤维化。

3.3 心脏纤维化

心脏损伤和重构，如炎症和肥大，能够引起心脏纤维化，在心脏疾病进展中起到重要作用。TGF-β能够通过激活结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)从而促进成纤维细胞增殖。此外，成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)通过激活uPA/tPA和MMP-2促进心脏纤维化发生。运动训练能够通过下调TNF-α、p-IκBa、pNF-κB、COX2和iNOS来改善衰老引起的大鼠心脏炎症。老年大鼠还表现为心脏组织中p-JNK、p-p38和p-ERK1/2表达上调，并使促肥厚转录因子(NFATc3)和GATA4表达上调，然而运动训练能够逆转老年性病理性心肌肥厚。运动训练能够下调老年大鼠心脏组织中TGF-β1和CTGF从而减轻心脏纤维化，同时运动训练还能下调老年大鼠心脏组织中EGF2/uPA/MMP2从而减轻心脏纤维化[22]。本课题组前期研究发现，野生小鼠游泳训练4周能够减轻异丙基肾上腺素引起的心脏纤维化；而在AMPKα2敲除的小鼠中，游泳训练则不能发挥相同作用，提示运动减轻心脏纤维化是AMPKα2依赖性的，而AMPKα2又是通过抑制活性氧产生和NADPH表达实现这一功能的[23]，我们近期的研究还发现运动可以抑制异丙基肾上腺素引起的炎症反应，进而减轻后续一系列不良后果。但是，不适当的运动强度很可能适得其反。例如，耗竭式游泳可引起心脏超微结果损伤和线粒体呼吸功能降低，同时降低PGC-1α及其下游的Nrf1、Nrf2表达，而给予红景天苷则能够上调PGC-1α和Nrf1、Nrf2的表达，进而显著改善心脏超微结果和线粒体功能[24]。急性运动训练同样可以激活Nrf2信号通路，从而提高小鼠心脏组织的抗氧化功能。

近年来的观点普遍认为，适当强度的运动训练对全身各系统有保护作用，然而超强度的运动训练反而对身体不利。目前高强度间歇训练(high-intensity interval training，HIIT)已经作为减脂和塑形的主要训练方法，广泛应用于人们的日常锻炼。研究表明，HIIT能够增加一氧化氮代谢产物，并能减小缺血再灌注损伤后的心肌梗死面积。研究者给予健康Wistar大鼠HIIT训练，每次训练时间为1 h，分3个阶段：第1阶段为6 min 50%～60% VO2max的热身训练；第2阶段为7个循环7 min且倾斜角度为5°～20°的跑步机训练；第3阶段为4 min 80%～100% VO2max跑步训练、3 min 50%～60% VO2max跑步训练以及5 min 50%～60% VO2max跑步训练。结果显示，与安静对照组相比，8周运动训练增加了大鼠亚硝酸盐、硝酸盐和一氧化氮代谢产物含量，同时运动训练后进行心脏缺血再灌注损伤造成的心肌梗死面积明显减小。因此，一氧化氮代谢产物含量的改变是HIIT改善心脏缺血再灌注引起的心脏损伤和减小心肌梗死面积的机制之一[25]。

运动训练在抗炎同时也能引起一些促炎细胞因子的释放，如运动后IL-6的释放能够抑制TNF-α、IL-1β信号通路，并刺激IL-1ra产生，从而起到抗炎作用。但在某些情况下，运动训练反而能增加气道炎症反应，如耐力型运动员普遍存在气道高反应性。有研究评价了游泳运动员和在冷空气中运动的运动员气道反应性、炎症及内皮细胞损伤程度，69%的游泳运动员和29%的冷空气中运动的运动员均存在气道高反应性，且他们痰液中的中性粒细胞数与他们每周运动训练的时程有关，游泳运动员痰液中的嗜酸性粒细胞数量显著高于健康人，但是低于哮喘患者，这与游泳运动员普遍存在气道高反应性有关；冷空气中运动的运动员，其痰液中嗜酸性粒细胞的数量与健康人相同，但是游泳运动员与健康人和哮喘患者相比，痰液中嗜酸性粒细胞的数量却显著增加，因此运动员中发现的气道炎症只在伴有气道高反应性的竞技运动员中存在。

4 小结与展望

无论在基础研究还是临床研究中均已证实运动训练能够直接或间接地治疗全身各系统非感染性炎症反应。运动训练的强度仍存在争议，普遍认为适当强度的运动训练能够起到抗炎作用，因此在发现基础疾病后要根据个人的最大耗氧量百分比来进行运动康复训练。同时运动训练在抗炎的同时还能引起一些促炎细胞因子如IL-6的分泌，但是运动引起的一些促炎细胞因子的分泌并未引起机体发生炎症反应，而是起到了抑炎作用。运动训练除了能够抑制上述提及的炎症性疾病的重要病理过程之外，还能改善2型糖尿病等代谢性疾病，提高患者的生活质量。因此我们在平时生活中可以选择适合自己的简单易行的运动方式训练，无论是适当强度的还是HIIT形式的均能对全身炎症反应起到治疗和预防作用。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

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Anti-inflammatory action of exercise training

AnXiangbo，ZhangYouyi，SongYao

InstituteofVascularMedicine，PekingUniversityThirdHospital，KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides，MinistryofHealth，BeijingKeyLaboratoryofCardiovascularReceptorsResearch，Beijing100191，China

SongYao，Eamil：songyao@bjmu.edu.cn

Inflammatory reaction，like a double-edged sword，is one of the most important defense mechanisms of the organism，but in the meanwhile it leads to tissue and organ injury.Growing evidence has indicated that inflammation not only plays a key role in the onset and progression of many diseases，but is the basic pathological process in atherosclerosis，chronic heart failure，Alzheimer disease and type 2 diabetes，etc.In recent years anti-inflammatory therapy on these diseases has been a research hotpot，and exercise，as a safe and easy-to-accomplished way，has been paid more and more attention on its anti-inflammatory action.In this review we will discuss the inhibitory effect of exercise training on inflammation in atherosclerosis，Alzheimer disease and fibrosis and underlying mechanisms.

Inflammation； Exercise therapy

宋峣，电子信箱：songyao@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.002

国家自然科学基金重点项目(81530009)

2016-11- 29)