VBM及DTI技术应用于脑卒中的研究现状

郎　奕，崔方圆，邹忆怀



VBM及DTI技术应用于脑卒中的研究现状

郎奕1，2，崔方圆1，邹忆怀1

1.北京中医药大学东直门医院(北京 100700)；2.北京大学人民医院(北京 100044)

摘要：近几年随着各种脑成像技术的发展，基于体素形态学技术(VBM)及弥散张量成像技术(DTI) 对脑卒中早期诊断，卒中后脑灰、白质结构损伤修复的评估研究逐渐成为研究热点之一。本研究对卒中后脑结构成像的磁共振研究进展进行综述。

关键词：脑卒中；体素形态学技术；弥散张量成像技术；脑功能重组；脑结构重塑

脑卒中的发病及康复机制一直是国内外学者所关注并亟待解决的问题，近年来国内外临床和实验研究显示脑卒中后脑组织具有重塑功能，且普遍认为脑功能重组[1-3]和脑结构的重塑[4]是卒中后脑组织功能代偿，肢体运动功能康复的主要机制。基于体素形态学测量法和弥散张量成像法是明确脑卒中病灶及相关脑结构病理改变的重要手段，也为疾病早期诊断、病情评估，治疗时机选择提供了必要的技术支持，为卒中后脑神经功能的恢复提供了直观的可视化依据。

1基于体素形态学的脑卒中研究

1.1VBM技术的研究方法及应用概述体素形态学技术(voxel-based morphometry，VBM)摆脱了传统体积测算法的局限性，无须人为设定感兴趣区域(region of interest，ROI)，可在全脑水平定量反映脑组织结构的微小变化，获得局部脑区特征和不同成分的差异，从而评价脑灰质、白质的病变，是一种全面、客观、可重复的分析方法。操作时需将所有受试者的脑T1结构像标准化到同一模板上，并将配准后的脑结构像分割成脑脊液、灰质、白质和非脑像素，利用广义线性模型等统计方法比较分析，最终检测出脑组织的体积和密度，定量分析脑组织的形态学异常[5-6]。

该法最早由Ashburner 和Friston正式提出，自提出之后备受研究者关注，并随着VBM技术的逐渐成熟，广泛应用于中枢神经系统研究的各领域之中。Wang等[7]应用体素形态学测量技术研究轻度认知功能障碍病人脑结构状况，发现病人在双侧颞下回(inferior temporal gyrus)、右侧扣带回和角回(angular gyrus)出现白质密度的减少，且大脑前部的白质密度较后部减少明显。Weng等[8]回顾了2000年—2014年关于发作性睡病VBM文献研究发现，发作性睡病病人与健康人相比在双侧丘脑(thalamus)、前扣带回(cingulate cortex)、右侧额下回(inferior frontal gyrus)、颞上回(superior temporal gyrus)出现灰质体积下降，认为这种现象可能与病人情绪感觉障碍有关。Stip等[9]应用VBM评价喹硫平治疗精神分裂症病人的临床疗效，研究发现，治疗后临床症状明显改善的精神分裂病人前扣带回和眶额回的灰质密度增加，认为额叶部分灰质密度增加与阴性症状好转有关，提示精神分裂症病人病情得到改善。Li等[10]发现阿尔茨海默病病人在双侧海马旁回(parahippocampal gyrus)、脑岛(insula)、楔前叶、杏仁核(amygdala)出现灰质体积的减少，且体素的变化与情节记忆能力呈正相关。Mak等[11]对抑郁病人脑结构进行分析后发现，与健康人相比，抑郁症病人在眶额叶皮层(orbitofrontal cortex)、前扣带回存在灰质密度的减低，病情严重者还存在颞上回的灰质密度减低。诸如上述研究，尽管研究对象多样，涉及人群不同，但应用VBM方法都能较好的体现病人局部脑组织结构的特征及其与临床症状改善、生理病理变化间的内在联系。

1.2VBM技术对脑卒中病人脑结构的研究近年来，众多研究者应用基于体素形态学的分析方法，已比较深入研究了偏头痛、阿尔茨海默病、癫痫和帕金森氏病等不同疾病脑部结构的差异及变化。但对于脑卒中后脑组织内部特征及成分的差异性研究相对较少，对于针刺治疗脑卒中的脑结构重塑机制研究更是凤毛麟角，屈指可数。国内外相关文献数量不过10余篇。在这些研究中，部分学者认为，脑卒中后相关脑区会出现结构的改变，如灰质密度及体积的增加或减少[12-13]。Li等[14]研究短暂性脑缺血发作(TIA)病人的脑灰质体积变化，发现TIA病人在默认模式网络区域(default mode network)存在广泛的形态萎缩，认为缺血性损伤可导致大脑结构异常并最终出现认知、运动等功能的损害。Särkämö等[15]通过VBM方法证明了听音乐不仅可以促进脑卒中后行为的恢复，还能促进脑组织灰质密度的增加，并认为脑神经功能的恢复可能与脑灰质密度的变化密切相关。

随着体素形态学分析方法在脑卒中病人脑结构研究中的应用，对于脑卒中后灰质体积的变化区域及临床意义也在进一步细化，但现有研究对灰质体积改变的报道并不统一。Gauthier等[12]发现脑卒中病人大脑半球运动相关脑区均可见广泛灰质体积减小。Kraemer等[16]对10例大脑中动脉梗死的脑卒中急性期病人进行脑结构磁共振扫描，观测急、慢性期体素形态学变化，发现慢性期脑卒中病人不仅损伤了病灶周围的皮质结构，在大脑两侧辅助运动区域也存在灰质体素的减少。蔡建新等[17]认为皮层下脑梗死后会出现广泛的远离皮层结构重塑，表现为健侧中央前回、腹侧前额叶、眶额叶以和病灶侧小脑小叶灰质体积的增长。Brodtmann等[13]对12例脑卒中病人进行体素形态学测量，认为病人双侧丘脑体素显著减少了脑卒中后相应脑组织的损伤及萎缩；患侧大脑半球扣带回，健侧旁中央小叶(paracentral lobule)、岛叶及额上回皮质厚度的增加可能与脑卒中后自身代偿机制有关。另有学者[18]对脑梗后脑灰质萎缩的动态演变过程进行观察，发现大脑皮层梗死病人初级运动区脑灰质密度在3个月内变化明显，3个月后逐渐趋于稳定。但也有学者[19]发现脑卒中病人发病6个月后扣带回区域脑灰质体积降低明显，并与情感变化密切相关。

近些年来，基于功能磁共振的脑卒中研究显示，大脑感觉运动皮质区的功能重塑与卒中偏瘫病人运动功能的恢复密切相关，但相应的脑结构可塑性还没有被证明。曾有研究显示脑卒中后远离病灶的脑结构损伤主要与神经轴突、髓鞘的变性损伤和局部脑组织血流代谢的改变有关。为了探寻卒中偏瘫病人感觉运动皮质区(SMC)的结构可塑性，Schaechter等[20]进行了9例卒中病人和健康受试者基于体素形态学研究，结果发现在大脑半球腹侧中央后回区域出现皮质厚度及激活反应增加。Gauthier等[21]的研究也发现脑卒中病人经过康复训练后，双侧感觉运动皮层和海马区域存在灰质体积的增加。此外，Fan等[22]除发现病人额顶叶运动感觉相关脑灰质体素随时间推移逐渐降低之外，还发现健侧与认知功能密切相关的海马旁回及楔前叶出现体素增加，认为该区域的结构重塑是对患侧脑结构损伤的代偿，有利于运动功能的恢复。崔方圆等[23]对偏瘫者脑皮质研究之后发现，偏瘫组较健康组在大脑运动感觉相关皮层和小脑皮层均出现体素的增长和萎缩，认为这与偏瘫者大脑执行功能降低和小脑运动协调功能代偿相关。这些研究对脑卒中后结构的可塑性理论进一步提供了物质依据。

总而言之，反映脑形态学改变的VBM方法，为研究可能导致脑部形态学变化的中枢神经系统疾病提供了新的工具，也为疾病的诊断和疗效的评估提供了更加客观的证据。伴随着VBM技术日臻完善，脑卒中后脑形态学的研究也应不断地深入。针对不同病灶、不同发病时间、应用不同治疗手段的脑卒中病人，进行基于体素的形态学分析，观测病灶脑区及非病灶脑区灰质密度和神经纤维束走行的差异，将进一步揭示脑卒中后脑组织病理生理学变化和脑结构重塑机制，为脑卒中后的康复训练和个体化治疗提供真实细致的可视化影像学数据。

2基于弥散张量成像的脑卒中研究

DTI技术作为一种非侵入性、无创性脑结构分析方法被国内外研究者认可，该法可对病理情形下组织间的水分子自由热运动的平均扩散率(mean diffusivity，MD)和各向异性(fractional anisotropy，FA)进行量化，监测活体脑组织微结构和特定白质纤维束走行及完整性[24]。目前已广泛应用于脑卒中后神经功能的缺失、传导通路的损伤及白质纤维束的修复和重组研究，对脑卒中疾病的诊疗和预后评估具有重要价值。

2.1DTI成像技术及常用参数DTI的基本原理是针对水分子在不同介质中弥散的各向异性，通过更换弥散敏感梯度的方向，在三维空间测得水分子各方向的弥散强度并对弥散运动进行定量分析。从微观角度体现脑组织的病理变化，追踪纤维束走行，评估脑白质结构的方向性和完整性。与DWI技术相比，DTI技术采用至少6个方向的敏感梯度绘制图像，更侧重水分子的弥散方向性研究，对白质纤维束的不同走向具有更清晰、优越的显示作用[25]。DTI成像技术的参数主要包括：各向异性指数和平均扩散率，各向异性指数主要反映水分子弥散的方向性，是DTI最常用的分析参数，它的算法包括容积比、相对各向异性和部分各向异性3种，以部分各向异性算法最为普遍，相对于容积比和相对异性数值，部分各向异性值具有变异度小且图像信噪比更高等优势[25]；FA值大小和神经纤维的紧密性，髓鞘的完整性关系密切，数值越大，神经传导功能越强；平均扩散率值可以忽略各向异性，反映扩散运动的快慢。常用表观弥散系数(ADC)和平均弥散率，前者代表单位时间内，每个水分子弥散运动的平均范围，ADC值越高，水分子弥散运动越明显；后者是将各方向弥散张量进行汇总后再取平均值后所得出的，可代表全部水分子在各方向上的位移，能比ADC更全面反映弥散运动的快慢[26]。

2.2DTI对脑卒中后脑结构损伤的评估

2.2.1卒中后脑损伤与病情进展的DTI研究卒中后脑组织损害是一个动态的发生、发展、演变过程，也是脑卒中临床症状的病理学基础。卒中后不同时期的DTI参数值不同，参数值的变化在病情进展的评估方面存在价值，也使脑卒中的分期分型更加准确。一些学者认为脑卒中后脑组织损伤的演变过程可根据ADC和FA值升高或降低的变化分为不同阶段，每个阶段ADC、FA数值变化与神经纤维、细胞结构的动态损伤密切相关。刘青蕊等[27]也发现不同病程的梗死灶周围ADC、FA值变化存在规律，即超急性期FA值基本没有变化而ADC值下降，亚急性期FA值下降而ADC值较前恢复并趋于健侧，慢性期FA值继续下降而ADC值反而上升。卒中早期各向异性值轻度升高，是因为水分子进入细胞的通透性下降，导致细胞内弥散运动进一步局限，但脑梗死晚期，神经胶质细胞纤维束不可逆性破坏，以致各向异性数值进行性降低。

Puig等[28]分析48例发病在12 h内的大脑中动脉梗死病人，测量双侧大脑皮层及深部灰质、皮质脊髓束、皮层及深部白质各向异性分数、平均扩散率和表观弥散系数，计算患侧与健侧比值，发现在深部白质的皮质脊髓束各向异性比值(rFA)对区分4.5 h以内的脑梗死最可靠。在针对脑卒中大鼠的实验后发现，大部分病灶表观弥散系数于卒中后3 h轻度升高，第3天降低，且3周～9周明显增高[29]。Herve等[30]对9例分水岭脑梗死病人进行DTI研究后发现，梗死后第1周到1个月期间平均扩散率呈下降趋势，第1个月到半年期间呈上升趋势，且在数值由低到高变化的过程当中，存在恢复正常范围的过程。

2.2.2卒中后脑白质重塑的DTI研究脑卒中后白质纤维重塑可以促进神经细胞的修复和神经功能的代偿，降低病人的病残致死率。DTI技术可以非侵入性地监测脑组织内细微结构，追踪神经纤维束的连接走行变化，是揭示卒中后脑白质纤维修复与代偿过程的有效手段。急性脑卒中后，病灶及临近组织会出现突触损伤变性、组织水肿、髓鞘肿胀坏死等原发性损害，导致白质各向异性(FA值)下降，纵向扩散系数和横向扩散系数也会发生相应变化。此外，白质纤维束通路上的病灶，还会导致其远处纤维束的突触和髓鞘产生继发性损害，即华勒氏变性[31]。有研究显示，白质运动通路损伤的病人，病灶远处的皮质脊髓束所过脑组织各向异性值下降，平均弥散率增高[32]。脑的可塑性研究指出，脑卒中后，去神经支配区域的神经组织会出现轴突的生长，纤维连接的修复，新生轴突能够伸入病灶边缘，并促使远端纤维束受累神经支配功能的恢复和加强[33]。Liu等[34]对脑卒中模型大鼠，在25 d时进行离体组织学研究，发现大鼠皮质梗死区域的神经微丝、胶质纤维、突触素等神经可塑性物质增多，提示病灶周围FA值升高可能与神经纤维修复、轴突出芽有关。

白质纤维束的变性坏死和自身修复重组被认为是卒中后功能康复的内在病理基础，变性和重组的综合效应结果影响着疾病的转归，该综合效应可通过对病灶侧及病灶对侧脑白质结构变化的DTI成像追踪技术所反映。国外学者[4]应用弥散张量成像技术研究单侧脑梗死大鼠运动感觉皮层神经元网络结构变化，发现皮质网络重构与受损皮质脊髓束的修复同步发生，且与感觉运动功能的恢复呈正相关。Schaechter等[35]应用白质骨架空间统计分析法研究慢性脑卒中病人皮质脊髓束微观结构和运动功能之间的关系后发现，运动功能改善明显的病人，病灶侧皮质脊髓束的FA值较健康对照组高，功能恢复差的病人FA值仍处于较低水平，故认为卒中康复后，病人脑组织白质纤维束除了变性，还发生着自身的修复和重塑。Boespflug等[36]针对慢性脑卒中病人的DTI研究中发现，经电刺激治疗后功能恢复明显的病人，受损的白质纤维束的大脑脚和内囊后肢区域，存在MD值的下降。另外，对于病灶对侧皮质脊髓束结构重组研究也逐渐受到重视，有研究证实脑卒中大鼠2个月后，病灶对侧大脑半球的皮质脊髓束出现轴突的发芽并伸入去神经支配的脊髓中[37]。Kwak等[38]的研究也发现卒中后病灶对侧不受影响的皮质脊髓束区域出现白质纤维数的增加。FA值的升高、横向扩散系数(λ⊥)降低，也与运动康复密切相关[35]。但也有学者提出相反的研究结果，认为FA值下降也预示了运动功能的康复，并指出这与健侧大脑白质纤维交叉增多和半球间抑制性降低有关，也能代表白质纤维的重塑，只是目前的探测手段无法识别[39]。

2.3DTI对脑卒中病人治疗疗效的评估随着DTI成像原理、分析方法、数据含义等核磁技术被深入的挖掘和探索，部分研究者开始关注弥散张量成像在脑卒中治疗领域中的应用，并将其作为评价疗效、探索生理病理学机制的重要手段。Jang等[40]对上行网状激活系统受损14例脑卒中病人和10名健康人进行对比研究后，认为DTI技术有助于缺氧缺血性脑组织损伤病人的预后评估。Koyama等[41]对发病后2周～3周放射冠区域脑梗死者应用DTI方法研究发现，大脑脚附近FA值与上下肢运动功能变化具有相关性。Liu等[42]针对不同病程的脑梗死病人大脑脚皮质脊髓束ADC、FA值进行研究，发现脑梗死2周后的FA、患健侧比值rFA与肢体运动功能恢复有关。Shen等[43]针对20例脑梗死病人的DTI研究显示，针刺治疗组与对照组梗死灶的ADC与FA值差异有统计学意义，针刺组FA值高于对照组，认为针刺治疗可以有效地保护并促进神经元的恢复。有学者研究脑卒中针刺治疗前后病灶侧皮质脊髓束与肢体运动评分量表的变化关系，认为CST受损程度与针刺治疗患肢运动功能恢复情况密切相关[44]。张华等[45]观察6例中风病人针刺阳陵泉穴后白质结构的变化后发现，针刺阳陵泉与针刺假穴比较，在影响脑白质FA值的作用更强，主要变化区域在大脑健侧半球，与运动代偿、语言、感觉等功能网络相关。在脑卒中发病早期，神经组织最先受累，病灶周围皮质的树突会出现肿胀、变性和坏死，树突棘是树突的分支，能扩大神经元接受外界刺激的面积，并将刺激传入神经元胞体。故脑组织损伤后，树突棘的修复是脑神经突触功能重塑的主要方面。Wu等[46]在应用尿激酶治疗脑卒中DTI研究中发现，尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)可以降低梗死灶周围皮质的各向异性，缩短远端轴突的长度，促进树突棘的恢复，从而改善神经功能。Pannek等[47]应用DTI追踪技术，构建卒中康复治疗后CST皮质表面的连接图，发现连接图空间重置率在患侧白质明显缩小，提示康复治疗后病人病灶侧白质运动纤维与大脑皮质连接出现增强、转移和重塑。

3小结

DTI和VBM技术能较好地应用于脑卒中等中枢神经系统疾病的诊断、预后和治疗评估中，为研究许多可能导致脑部形态学变化的中枢神经系统疾病提供了新的工具，也为疾病的诊断和疗效的评估提供了更加客观的证据。基于体素形态学技术可以测量脑灰质密度和体积；磁共振弥散张量成像技术相对于其他影像学技术能够更加直观，精确的量化评估脑卒中后神经纤维束的损伤情况，较好的观察和评估皮质脊髓束的损害程度，预测疾病的预后。伴随着VBM技术和DTI技术的日臻完善，脑卒中后脑形态学的研究将会不断地深入。针对不同病灶、不同发病时间、应用不同治疗手段的脑卒中病人，进行基于体素的形态学分析及弥散张量成像分析，观测病灶脑区及非病灶脑区灰质密度和神经纤维束走行的差异，将进一步揭示脑卒中后脑组织病理生理学变化和脑结构重塑机制，为脑卒中后的康复训练和个体化治疗提供真实细致的可视化影像学数据。此外，由于DTI技术在描绘复杂纤维束走行、纤维束功能状态及准确定位微小轴突的形态学变化等方面存在局限性[48]，故未来应注重DTI、Q空间扩散成像、fMRI等影像学技术的联合应用，弥补方法学不足，为卒中后脑结构和功能的变化、脑重塑机制的研究提供新的方向和发展前景。

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(本文编辑郭怀印)

基金项目：国家自然科学基金面上项目(No.81473667)；北京高校青年英才(No.YETP0822)

通讯作者：崔方圆，E-mail：fangyuancui2011@hotmail.com

中图分类号：R743.3R255.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.018

文章编号：1672-1349(2016)11-1237-06

(收稿日期：2015-12-11)