从肾论治脑小血管病

孟胜喜，霍清萍



从肾论治脑小血管病

孟胜喜，霍清萍

上海交通大学附属第六人民医院(上海 200233)

摘要：随着人口老龄化的加剧，脑小血管病(CSVP)的发病率也将越来越高。历代中医文献和当代中医各家大多认为“肾虚”是脑小血管病的病机关键，并认为“从肾论治”是治疗该病的主要法则。本文从中医学、现代医学对肾与脑关系的认识以及从肾论治CSVD的现代研究等方面论述了从肾论治是治疗脑小血管病的基本治法。

关键词：脑小血管病；从肾论治；基本治法；中风

脑小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指脑小的穿支动脉和小动脉(直径40 μm～200 μm)、毛细血管、小静脉的病变导致临床、认知、影像学及病理表现的综合征[1]。临床上，CSVD可表现出以有/无症状性卒中、执行功能障碍和总体功能下降为特征的血管性认知功能障碍以及影像学腔隙性脑梗死、脑白质变及脑微出血[2]。卒中、痴呆、老龄化被认为是最常见的CSVD发病危险因素[3]。在西方国家，CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右[3]。目前西医对CSVD尚无特异性治疗，疗效也往往不能令人满意[4]。随着人口老龄化的加剧，CSVD的发病率也将越来越高，尽快探讨并建立CSVD防治的有效方法是一项迫切任务和严重挑战[5]。在中医古代文献中并未记载脑小血管病的病名，但是根据其症状及临床特点，可将其归于“中风”“眩晕”“痴呆”“呆病”等范畴。《灵枢·经脉》记载：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。《灵枢·海论》：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。 《内经精义》：“事物所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经。益肾生精化为髓，而藏于脑”。 《灵枢·口问》：“若肾精亏虚，无以化髓充脑，则脑转耳鸣、善忘迟滞、呆钝愚笨”。《医林改错》：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。因而五脏之中的肾与本病的关系尤为密切。

1祖国医学对肾与脑关系的认识

1.1化生关系“肾主骨生髓”(《素问·阴阳应象大论》)，“脑为髓之海”(《灵枢·海论》)。肾与脑的关系主要包括肾、髓、脑，肾主藏精，精化生髓，髓聚为脑[6]。“肾充于脑”，肾精充养于脑，是脑的形成、发育及功能发挥的物质基础[7]。《医学衷中参西录》：“脑为髓海，乃聚髓之处，非生髓之处，究其本源，实由肾中真阴真阳之气，酝酿化合而成，缘督脉上升而贯注于脑”。髓之生成皆由肾精所化，脊髓上行于脑，泌其津液以润养脑髓。所以，肾气是否强健，肾精是否充盈与脑髓有着密切的关系[8]。

1.2结构、经络相连肾主骨生髓，脑为髓海，髓的上行汇聚部分为脑，脑髓的下行延伸部分为脊髓，故而脑髓一体。从经络结构上看，肾通过经络与膀胱形成表里关系，肾又通过足太阳膀胱经和督脉上连于脑。督脉的循行路线与脑、肾密切联系。足太阳膀胱经循行将脑与肾经脉相连[9]。可见，脑与肾在结构上是通过脊髓、经络紧密相连的。因而，脑和肾，在表通过督脉和足太阳膀胱经相关；在内通过精、髓相互联系。张俊龙[10]按身形应九野，认为脑和肾恰好构成了人体之子午线，脑和肾是脑和脏腑间关系最为密切的，“脑-督脉-肾”所构成的子午线，是人体生命活动之根本。

1.3升降互济关系肾脑之间存在着升降互济关系。脑居于上，由髓海汇聚而成，为“诸阳之会”；肾在下焦，主骨生髓，为先天之本。脑为“髓海”“神明之府”。因髓的生成靠肾中精气之滋养，肾中精气旺盛，则髓海充盈，神志清明；肾之阴水上润脑窍，故水火既济。肾之水液的气化代谢也需脑的升提和固摄。如肾精不足，脑髓不化，则神明不清，智力发育不良。如脑之神志障碍，升提、固摄作用减弱，则肾之气化下降，州都失司，大小肠失固。肾阴不足，风阳上亢，则为眩晕、中风；肾阳不足，阳虚无法制水，水液上犯，脑转耳鸣，脑窍失空[11]。

2现代医学对肾与脑关系的认识

肾精源于父母生殖之精。父母生殖之精结合而成的受精卵，这即是全能干细胞，因而先天之精包括全能干细胞内的全部遗传物质及其蕴藏的种属特异的发育信息。生髓功能与骨髓腔内骨髓干细胞及脑髓中神经干细胞相关[12]。在分布和功能等方面胚胎干细胞和先天之精非常相近。肾精是脑形成的物质基础，胚胎干细胞可以诱导出神经板、分化为所有神经细胞[13]。由此看来，“肾与脑的关系”和“胚胎干细胞与神经细胞的关系”有诸多相似之处，神经干细胞和肾精的关系非常密切[14]。

现代医学研究发现，肾缺血再灌注损伤可引起心、肝、肺、脑等多器官损伤，而脑组织是最易受影响的器官[15]。目前通过实验已经

证实，肾缺血再灌注导导致脑损伤，脑损伤可降低胱硫醚-β-合成酶的活性，减少硫化氢的生成。胱硫醚-β-合成酶和硫化氢对保护脑的作用减弱，从而加重了脑损伤。因而，肾与脑的关系非常密切[16]。

3CSVD以肾虚为本

《内经》认为“内虚邪中”，《素问·脉解篇》：“内夺而厥，则为喑扉，此肾虚也”。《灵枢·刺节真邪篇》：“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯”。隋·巢元方在《诸病源候论·风病诸候上·偏风候》强调了本病由于正气不足，感受风邪，经脉闭阻，瘀塞不通，气血不畅，筋脉失养所致。《太平圣惠方·卷第二十·治瘫缓风诸方》：“肝肾久虚，气血不足，腠理疏泄，风邪易侵”。因而本病的发生和真气不足、肾虚有着密切关系。金元以降，刘河间提出“肾水虚衰”之说。朱丹溪认为本病为“精血衰少，水不涵木”所引起。明·张景岳强调“内伤积损”是导致本病的根本原因。叶天士认为本病是由于水不涵木，肝阳上亢，阳气失所御制，亢盛而生肝风所致。本病的本虚为肾虚气弱。肾虚，精气不足，无力生髓充脑，造成脑髓失充，脑之生理功能无法得到发挥，从而发生本病[17]。由此看来，肾虚是本病的主要病机。

本病好发于中老年人。中年之后，元气渐衰，五脏不荣，肾气亏虚，精水日涸，髓海空虚，脑之虚火上扰，加之脑之气街浑浊不通，脑络失养而萎缩，致使脑络血涩不畅，瘀阻而为本病。

4从肾论治CSVD的现代研究

4.1保护神经元补肾中药可提高自然衰老大鼠海马CA1区神经细胞Bcl-2基因表达，降低Bax基因表达，从而减少海马神经细胞凋亡，进而改善海马功能，延缓衰老[18]；也可以提高脑内神经生长因子含量，纠正衰老大鼠神经生长因子(NGF)和神经营养素NT3及其受体表达的减少[19]；还可以在提高亚急性衰老大鼠慢性脑缺血后脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白表达的同时，提高血管内皮生长因子(VEGF)含量，促进血管的新生和神经细胞的分化，从而有益于受损的神经元形态和功能恢复[20]。此外，在血管性痴呆(VD)小鼠模型中，补肾中药可明显提高脑组织BDNF和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)含量[21]。

4.2抗氧化补肾中药可以降低血清丙二醛(MDA)，升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，即清除自由基，提高机体的抗氧化能力，改善脑缺血症状[22]；也可以增强血管性痴呆大鼠学习记忆力能力和提高脑内皮层、下丘脑、海马、纹状体部SOD活性及降低过氧化脂质(LPO)含量[23]，还可以提高D-gal致衰老大鼠肝组织中SOD、过氧化氢酶(CAT)的活性[24]，下调老年大鼠皮质基因组DNA中8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OH-dG)水平，从而保护基因组正常的转录和表达[25]，拮抗自由基损伤，提高脑电图幅值以及血清SOD活性，降低脑含水量和脑组织MDA含量，改善NO代谢，从而对脑缺血损伤有一定的保护作用[26]。

4.3抑制炎性因子表达补肾中药的有效部位能明显改善因缺血所致神经行为功能缺失，其生物碱和苷可分别显著抑制髓质部位白细胞介素-1β(IL-1β)蛋白表达及皮质区细胞间黏附分子-1(ICAM-1)蛋白表达[27]，降低血管性痴呆(VD)模型大鼠脑组织促炎因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β、ICAM-1、血管细胞间黏附分子 - 1(VCAM -1)、E-选择素、P-选择素的含量，减轻缺血再灌注损伤[28]，降低亚急性衰老大鼠慢性脑缺血后肿瘤坏死因子、P-选择素的表达，这也提示抗炎可能是补肾中药治疗脑缺血的机制之一[29]；抑制白细胞介素-6(IL-6)介导的脑组织损害作用，提高转化生长因子水平，保护脑组织[30]。

4.4抑制神经细胞Ca2+超载补肾中药含药血清可以抑制细胞Ca2+内流，平衡控制细胞内Ca2+浓度；对Aβ25-35引起神经母细胞瘤和神经胶质瘤杂交的NG108-15细胞骨架解聚、细胞变性等有保护作用，可以部分保护Aβ25-35诱导的细胞凋亡[31]，升高急性脑缺血老年大鼠脑组织内Ca2+-ATPase的活性，从而降低脑组织内Ca2+超载，改善脑缺血损伤时神经细胞的病理改变[32]。

4.5调节乙酰胆碱、谷氨酸及单胺类神经递质的含量在多种神经退行性疾病模型中，补肾中药被证实有降低脑内胆碱酯酶(AchE)活性、提高乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性、提高乙酰胆碱(Ach)含量[33]。在多种衰老动物模型中，补肾中药方可通过降低衰老大鼠脑组织单胺氧化酶(MAO)的表达、提高单胺类神经递质含量而发挥抗脑老化的作用[34]。VD动物实验也证实，补肾中药可以显著降低动物脑组织单胺氧化酶含量[35]。

4.6下调淀粉样前体蛋白基因表达常用补肾中药如淫羊藿、女贞子、补骨脂的有效成分淫羊藿苷、齐墩果酸、补骨脂素可以下调淀粉样前体蛋白基因的相对表达量来防治老年性痴呆[36]。采用“补肾生精”的方法治疗“痴呆”“善忘”，在延缓和控制疾病的发展上有一定的疗效[37]。补肾中药具有改善缺血再灌注脑损伤小鼠学习记忆功能及减轻缺血再灌注后海马神经细胞凋亡的作用[38]。

4.7促进神经细胞轴突的再生、神经干细胞的增殖分化江爱娟等[39-41]通过一系列动物实验研究证实补肾中药可以通过增加缺血侧侧脑室下区Nestin、缺血半暗带区神经元特异性烯醇化酶(NSE)数量、增强胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，促进局灶性脑缺血后神经干细胞的增殖分化；促进缺血半暗带BDNF和 bFGF的表达，抗脑缺血后损伤，有利于脑缺血后神经功能的恢复；促进皮质脑缺血半暗带梗死周边区生长相关蛋白-43(GAP-43)和突触素(Syp)表达，有利于脑缺血后突触重塑和神经细胞轴突的再生，促进神经功能恢复。补肾中药可以通过减轻缺血半暗带区神经细胞突触损伤或促进神经细胞突触再生，提高中枢神经系统可塑性，抗脑缺血损伤[42]，增强缺血侧脑组织额顶叶皮质Hes-1和Hes-5的表达[43]，增加缺血侧脑组织额顶叶皮质Math-1和Mash-1表达，促进局灶性脑缺血后内源性神经干细胞的增殖分化[44]，降低缺血半暗带Notch-1、Jagged 1蛋白的表达，抑制Notch信号转导通路，从而改善脑组织损伤[45]。

5补肾培元为CSVD的治本之法

治疗本病，需以补肾培元为基本大法，佐以活血、化痰、通络等。肾精得补，髓海得济，脑神荣养，神机复灵。现代医家在临床中进行了观察和验证。例如杨涛等[46]认为CSVD致病机制是以气血不足、肾精亏虚、髓海失养为本，以气滞血瘀、脉络痹阻为标。故以补肾益髓、化瘀通络为治法。他所用的补脑膏即以此为组方原则。他在临床治疗CSVD伴发非痴呆血管性认知功能损害40例病人中发现，补脑膏联合尼莫地平治疗的疗效要优于单独应用尼莫地平治疗者，差异有统计学意义。目前我们课题组基于补肾培元治法，运用稳消Ⅲ方治疗脑小血管病，取得了很好的临床疗效。

6结语

肾与脑密切相关，肾虚是CSVD的病机关键。近年来从肾论治成为治疗CSVD的主要法则，不仅有其充分的中医理论根据和临床疗效的验证，而且有着现代实验研究的支持。补肾培元为其治疗大法，并应贯穿治疗始终。补肾方药治疗作用是通过多途径、多靶点实现的，这也符合CSVD是多因素、多环节致病的特点。在CSVD的治疗中不仅要辨证论治，洞察疾病的本质，还应辨证和辨病相结合，治病和防病相结合，三因治宜、具体情况具体分析，这样才能取得满意的疗效。

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(本文编辑郭怀印)

基金项目：上海市科委中医类引导项目(No.15401933300)；上海市卫计委项目(No.YSNXD-YL-YSZK013)

通讯作者：霍清萍，E-mail：huogingping-005@163.com

中图分类号：R743R255.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.019

文章编号：1672-1349(2016)11-1242-05

(收稿日期：2015-12-22)