原发性中枢性神经系统血管炎研究进展

田俊磊，姚 生



原发性中枢性神经系统血管炎研究进展

田俊磊，姚 生

[摘要]原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of central nervous system，PACNS)是一种少见的仅累及中枢神经系统的疾病，临床表现多样，主要临床特点表现为头痛、认知功能障碍、癫痫发作及神经功能缺损。血生化、免疫指标、脑脊液及影像学检查均缺乏特异性，目前针对病变部位脑实质及脑膜组织活检是诊断PACNS的“金标准”。在治疗方面，不同类型的PACNS对糖皮质激素及免疫抑制剂的敏感性差别较大。作者对PACNS的临床特点及分类、影像学及病理特点进行综述。

[关键词]血管炎；中枢神经系统；症状和体征；影像学；病理学

[作者单位]100853北京，解放军医学院(田俊磊)；100048北京，海军总医院神经内科(田俊磊，姚 生)

原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of central nervous system，PACNS)是指累及脑和(或)脊髓的血管炎性疾病，年发病率约2.4/100万[1]，临床表现及实验室检查无特异性。1952年Newman和Wolf[2]描述并命名了“非感染性肉芽肿性血管炎”。1959年Cravioto和Feigin[3]依据其病理特点命名为“中枢神经系统肉芽肿性血管炎”，后续研究发现非肉芽肿性血管炎也占有一定比例。1983年Cupps 等[4]将该疾病改称为“孤立性中枢神经系统血管炎”。1988年Calabrese和Mallek[5]提出了PACNS的初步诊断标准。目前国内外均普遍采用PACNS这一名称。

1　病因及发病机制

PACNS病因及发病机制尚不完全清楚，目前比较认可的是病原微生物感染以及患者自身免疫异常。病原微生物包括病毒和支原体。有学者[6]认为水痘带状疱疹病毒与脑血管炎相关，感染可能是PACNS的促发因素。许多疱疹性眼炎综合征患者中，在三叉神经节和大脑中动脉及其分支等处可见到血管炎的发生[7]。电镜下可观察到某些PACNS患者大脑血管壁中存在病毒样微粒，如巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、嗜T淋巴细胞Ⅲ型病毒、人类免疫缺陷病毒均可造成血管炎。Thomas等[8]通过给火鸡静脉注射鸡败血支原体，制备了类似PACNS的一种大脑血管炎模型，并且在其受侵犯的脑血管壁中发现支原体样微生物。Siva[9]研究发现，有些PACNS患者血管壁上没有自身抗体及免疫复合物的沉积，提出该病是T淋巴细胞介导的非特异性迟发性过敏反应。此病患者体内自身抗体多呈阴性，少数患者体内抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)可呈弱阳性。由于微生物源性或非微生物源性的免疫复合物所诱发的自身免疫异常，可导致血管内皮细胞损伤，触发炎性细胞迁移及促凝系统，导致动脉和静脉内血栓形成，从而导致中枢神经系统缺血和水肿改变；严重的炎性过程对血管壁的破坏导致脑出血的发生。Shoemaker等[10]研究发现，机体抗嗜中性粒细胞胞质抗体与嗜中性粒细胞中的颗粒、单核细胞中的溶酶体发生反应，从而激活细胞及体液的炎性介质导致血管炎发生。PACNS以细胞免疫介导为主，记忆性T细胞、基质金属蛋白酶和β淀粉样蛋白等均参与了PACNS的炎性机制。还有学者[11]认为，淀粉样血管炎患者体内的载脂蛋白E等位基因突变引发了免疫攻击，最终导致PACNS。

2　临床特点

PACNS主要累及大脑，其次是脑桥、延髓、小脑和脊髓，临床特点与颅内或脊髓的责任病灶相关。PACNS发病率较低，中青年多发，儿童也可发病；男性居多，40～60岁尤为突出；急性或隐匿起病均可，临床表现多样无特异性[8]，其中头痛、认知功能障碍以及持续性的神经功能缺损或卒中最突出，有些患者可出现癫痫、脑出血、晕厥、共济失调等；病变也可累及脊髓而表现为单纯的脊髓症状。依据其临床和病理特点的不同将PACNS分为4种亚型。①中枢神经系统肉芽肿性血管炎:主要累及小至中等大小的血管，血管造影多正常；起病隐匿，病情较重，头痛、痫性发作及局灶性或弥漫性神经功能缺损是主要表现。②中枢神经系统良性血管病:典型表现为突发剧烈头痛及卒中，血管造影检查示多血管床交替性的扩张和狭窄，脑病理活检显示血管正常。疾病后期血管造影检查显示的异常表现呈可逆性。有学者[12]认为该型与血管痉挛相关，类似于可逆性脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS)。③非典型PACNS:病理特点示淋巴细胞性血管炎，而无肉芽肿形成。④孤立占位病变型:影像学特点示占位效应明显，增强扫描后病灶强化，易误诊为肿瘤；头痛及癫痫发作多见；手术后临床症状缓解不明显，且易复发。

3　影像学特点

3.1CT检查 1/3～2/3的PACNS患者头颅CT检查可显示不同程度的异常低密度信号，其敏感性较MRI低；脑血管CT血管造影多无特异性；PET/CT有助于临床及影像学特点无特异性的颅内大血管炎的诊断，可监测疾病的进展变化。

3.2MRI检查 T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复序列检查对病变有较高的敏感性，但缺乏特异性。病变常累及大脑皮质、皮质下及深部白质，约半数可见梗死灶，双侧多发病灶多见；少部分可表现为皮质或皮质下占位性病变伴水肿，易误诊为颅内原发肿瘤。磁敏感加权成像有助于颅内微出血诊断[13]。MRI弥散加权成像能区分不同血管分布区血管炎形成的水肿以及在不同时期病变的叠加。MRI灌注成像可反映病变部位脑血流的灌注情况，对血管病变导致的低灌注有指导意义。MRI增强扫描能早期监测血流变化及增厚强化的血管壁，病灶强化的特点可表现为皮质下条纹状不规则强化、局灶性皮质带状强化以及弥漫性脑实质血管强化等。弥散加权成像的弥散系数能更好地显示大脑的一些异常改变，有助于中枢神经系统血管炎诊断。近年来，发现高分辨率增强MRI可清楚显示脑血管壁及管腔结构[14]，与动脉硬化狭窄及RCVS更易鉴别。

3.3数字减影血管造影 数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是诊断PACNS的重要手段，主要用于血管腔病变的检查。DSA在诊断小血管病变方面明显优于CT血管造影及MRI血管造影。部分患者可有典型的血管异常表现，包括血管粗细不均、节段性狭窄、扩张、血管阻塞及血管排空延迟，但缺乏特异性。其他脑部非炎性血管病如动脉粥样硬化、非细菌性脑膜炎、放射性血管病等也有类似表现。有学者[15]研究发现，DSA特异性和敏感性仅为30%和27%。

4　实验室检查

一般血生化检查无特异性及敏感性，红细胞沉降率可高于正常值的2～3倍，血清自身免疫抗体多为阴性。个别患者的胞质型ANCA及环核型ANCA可呈弱阳性[16]。90%经病理确诊的PACNS患者脑脊液结果异常[17]，蛋白含量及白细胞数可轻至中度升高，以淋巴细胞增多为主，可见红细胞、葡萄糖和氯化物含量正常；部分患者可出现IgG合成率增加及寡克隆区带阳性。

5　病理组织学特点

PACNS主要侵犯脑实质的中小血管和软脑膜血管，脊髓也可累及，动脉累及较多。依据病变血管病理形态学的不同将PACNS分为肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎和坏死性血管炎3类，其中淋巴细胞性血管炎和坏死性血管炎又称为非肉芽肿性血管炎。①肉芽肿性血管炎:最常见，肉芽肿结构主要以淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润为主，可见朗格汉斯细胞和巨细胞。该型主要特征是以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成，伴有血管壁损害。②淋巴细胞性血管炎:突出表现为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期出现血管壁的扭曲和破坏，而脑实质内炎性反应并不明显。③坏死性血管炎:该型病情较重，预后较差，主要累及小肌性动脉，表现为血管壁急性炎性反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏[18]，多伴有蛛网膜下腔出血。

PACNS疾病不同时期病理特点各异。①急性期:以血管壁淋巴细胞、浆细胞、大单核细胞和巨细胞浸润为主，血管壁纤维素样坏死，有时出现中性粒细胞；②慢性期:以淋巴细胞和多核巨细胞浸润伴血管壁灶状纤维样坏死为主，肉芽肿性血管炎可见朗格汉斯细胞，也可表现为坏死性淋巴细胞性血管炎；③稳定期:瘢痕组织形成。血管壁纤维细胞增生可诱导血管内血栓形成致腔隙梗死。

6　诊断与鉴别诊断

6.1诊断 PACNS临床诊断比较困难，尚无统一的标准，其诊断依赖于临床、影像学、脑组织活检和实验室检查。尽管脑组织活检是诊断PACNS的金标准，但取材不当会导致漏诊或误诊。脑活检取材部位应选择MRI异常的病灶，样本须含有软脑膜、皮质及皮质下组织，以免因病灶的跳跃而影响诊断。1988年Calabrese和Mallek[5]首次提出PACNS诊断标准:①通过积极检查及鉴别诊断仍无法解释的神经功能缺损；②神经影像学检查高度提示动脉炎和(或)组织学发现仅局限于中枢神经系统的血管炎；③排除可引起与PACNS类似血管炎改变或与中枢神经系统血管炎相关的疾病。1998年Moore和Richardson[19]推荐标准:①头痛和多灶性神经系统障碍，症状至少持续6个月以上或者首发症状非常严重；②血管造影发现多发的动脉节段性狭窄；③除外系统性炎症或感染性疾病；④软脑膜或脑实质活检证实为炎症反应，无微生物感染、动脉粥样硬化和肿瘤的证据。2009年Birnbaum和Hellmann[20]在Calabrese和Mallek[5]诊断标准的基础上进行了修订:①有组织活检病理证实的血管炎证据，确诊PACNS；②MRI血管造影异常及脑脊液检查结果与PACNS表现一致，无组织学证据应考虑为可能的血管炎。

6.2鉴别诊断 首先，应与继发性中枢性血管炎鉴别；其次，与脑胶质瘤、脑血管内淋巴瘤、炎性脱髓鞘病、脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、Susac综合征鉴别；第三，应除外RCVS。RCVS为大脑血管的短暂痉挛所致，症状与PACNS相似，包括Call-Fleming综合征、产后血管病、偏头痛血管痉挛和药物诱导的“血管炎”[21]；20～40岁女性多见，急性起病，突发性雷击样头痛，脑脊液检查正常，脑活检无血管炎表现，只表现为非特异性反应[22]。继发性中枢性血管炎的原发疾病为系统性或全身疾病，随着疾病的进展导致中枢神经系统损害。①系统性血管炎并中枢神经系统血管炎:包括类风湿性血管炎、韦格纳肉芽肿病、视网膜静脉周围炎、巨细胞动脉炎、克罗恩病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎综合征及显微镜下多血管炎；②结缔组织病合并血管炎:系统性红斑性狼疮、白塞病、风湿性关节炎、硬皮病、皮肌炎、重叠性胶原病和干燥综合征；③感染、药物及肿瘤相关的血管炎。微生物感染致病菌包括梅毒(螺旋体)、支原体(如肺炎支原体)、细菌(如结核杆菌、肺炎双球菌)、真菌和病毒。

7　治疗及预后

PACNS推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺治疗[23]。常用的方法是诱导加维持疗法，对于病情危重者可给予静脉注射甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d、连用3～7 d)，然后调整为泼尼松1 mg/(kg·d)口服，4周左右逐渐减量；并联合环磷酰胺1.5 mg/ (kg·d)治疗，连用3个月。而对于较轻的PACNS可直接口服激素治疗，并根据疗效确定是否联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂维持治疗也可给予硫唑嘌呤1.5 mg/(kg·d)口服，为防止血管炎复发，可连续使用1～2年。研究报道[15]，单用糖皮质激素和糖皮质激素联合环磷酰胺结合治疗效果相当，单独用药还是联合治疗主要取决于疾病的速度和程度。Hutchinson等[24]研究发现，麦考酚吗乙酯维持疗法比硫唑嘌呤治疗更能减少不良事件发生。对于糖皮质激素和免疫抑制剂不敏感的患者可给予麦考酚吗乙酯治疗[18]。急性起病伴大血管累及的患者对各种治疗效果均较差[25]。

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The research progress of prim ary angiitis of central nervous system

TIAN Junlei1，2，YAO Sheng2
(1.Medical School of Chinese PLA，Beijing 100853，China；2.Department of Neurology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

[Abstract]Primary angiitis of central nervous system is a rare disease that only affects central nervous system with diversity of clinicalmanifestations.Themain clinical features are headache，seizures，cognitive dysfunction and neural defect.Blood biochemistry，immune parameters，cerebrospinal fluid and imaging studies are lack of specificity.Parenchymal and meningeal biopsy is the“gold standard”in the diagnosis of the disease.In terms of treatment，different types of PACNS have different sensitivity to glucocorticoid and immune suppressants.In this paper，clinical features and classification，imaging and pathological features of PACNS are summarized.

[Key words]Vasculitis；Central nervous system；Symptoms and signs；Imaging；Pathology

(收稿日期:2015-12-15 本文编辑:徐海琴)

[通讯作者]姚 生，E-mail:bjyaosheng@sina.com

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.013

[中图分类号]R742.8+9

[文献标志码]A

[文章编号]2095-3097(2016)01-0048-04