Lingo-1研究进展及其对神经系统疾病的相关影响

马英 陆莹



Lingo-1研究进展及其对神经系统疾病的相关影响

马英 陆莹

中枢神经系统(central nervous system，CNS)的损伤后修复是目前神经康复研究的重点和难点之一，但迄今为止尚缺乏针对损伤后修复的有效手段。富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo受体作用蛋白-1(leucine rich repeat and Ig domain containing，nogo receptor interacting protein-1，Lingo-1)是一种最近发现的在抑制轴突再生、抑制少突胶质细胞分化及髓鞘形成、抑制神经元存活等过程中发挥重要作用的蛋白，对其进行深入研究有可能为神经损伤后的再生治疗提供了新的途径。本文就Lingo-1及其对相关神经系统疾病的影响的研究进展进行综述。

Lingo-1神经生长抑制因子A；神经系统疾病；脱髓鞘病变

中枢神经系统(central nervous system，CNS)的损伤后修复是目前神经康复研究的重点和难点之一，迄今尚缺乏针对损伤后修复的有效手段。大脑髓鞘的形成贯穿于从胚胎期到青春期的整个发育过程，但由于各种因素的影响，CNS受损后轴突的再生能力下降。富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo受体作用蛋白-1(leucine rich repeat and Ig domain containing，nogo receptor interacting protein-1，Lingo-1)是一种新近发现的在抑制轴突再生、抑制少突胶质细胞分化及髓鞘形成、抑制神经元存活等过程中发挥重要作用的蛋白[1]，因此，各种抑制Lingo-1的方法均有可能促进神经元和少突胶质细胞生长，促进轴突生长和髓鞘生成，对其进行深入研究有可能为神经损伤后的再生治疗提供了新的途径。本文就Lingo-1及其对神经系统疾病的相关影响的研究进展进行综述。

现有研究业已证实，抑制神经元生长和髓鞘形成的相关蛋白主要包括髓磷脂相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)、少突胶质细胞相关糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein，OMgp)、神经生长抑制因子(neurite outgrowth inhibitor，Nogo)等。上述蛋白通过Nogo受体-神经生长抑制因子受体(neurite outgrowth inhibitor receptor，NgR)[2-4]的抑制信号实现细胞内信号的传递。Lingo-1是该信号转导途径中的重要连接蛋白[1]。NgR与Lingo-1、p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor，p75NTR)结合后，形成三元受体复合物NgR1/p75/Lingo-1或NgR1/肿瘤坏死因子孤儿受体(TROY)/Lingo-1。MAG、NogoA 和OMgp 这3种髓鞘相关抑制因子(myelin associated inhibitory factors，MAIFs)活化该受体复合物后，激发下游的 Ras相关单体GTP酶A(ras homolog gene family，member A，RhoA)信号途径，从而介导跨膜信号转导，对髓鞘源性轴突生长抑制因子产生效应，导致生长锥塌陷、轴突生长受抑制。

1 Lingo-1蛋白

1.1 Lingo-1蛋白的基因结构 Lingo蛋白家族共有4种蛋白，即Lingo-1、Lingo-2、Lingo-3、Lingo-4，其中Lingo-2、Lingo-3、Lingo-4在人体中广泛表达，Lingo-1仅在CNS特异性表达[5]。人类Lingo-1蛋白是位于15号染色体的LRRN6A 基因的表达产物，含有 614个氨基酸，包括12个富含亮氨酸的重复序列(LLR)、1个免疫球蛋白结构、1个跨膜区和1个胞质内的短尾端，形成位于细胞膜表面的四聚体，为促进Lingo-1/NgR/p75或TROY 复合体的形成提供稳定的平台及神经通路[6]。

1.2 Lingo-1蛋白的基因表达及其功能 Lingo-1高表达于成人、小鼠及大鼠的中枢神经体统中。Lingo-1在生物进化过程中高度保守，人和鼠的蛋白同源性高达99.5%。Lingo-1分布在参与感觉功能、认知功能和工作记忆的大脑皮质，负责长期记忆和编码、多感官信息检索的海马，以及负责应急反应区的杏仁核。Lingo-1的mRNA主要在神经元及少突胶质细胞中表达，在星状胶质细胞中不表达。Carim-Todd等[7]对小鼠神经系统从胚胎期到成年期的不同发育阶段进行的研究表明，Lingo-1主要表达在大脑皮层、海马及杏仁核，胎鼠出生后1～7.5 d内，Lingo-1在海马、丘脑和杏仁核、内嗅皮层以及其他的系统表达，第17.5天，Lingo-1于大脑皮层、海马、梨状皮层和杏仁核高表达。上述研究显示小鼠Lingo-1在神经系统中的表达区域与成人是相似的，这提示了Lingo-1在哺乳动物的整个发育阶段都广泛存在。Lingo-1与多种神经系统疾病相关，神经系统疾病及心理障碍性疾病，如恐慌障碍[8]、帕金森病[9]、阿尔兹海默病[10]、精神分裂症[11]、颞叶癫痫[12]、健忘症[13]等患者，在上述大脑区域均可出现Lingo-1过度表达。

Mi等[14]报道Lingo-1在少突胶质细胞中也有表达，可抑制少突细胞分化和轴突髓鞘形成，Lingo-1抑制剂可拮抗内源性Lingo-1的作用而促进髓鞘形成。Mi等的研究表明，Lingo-1的胞质区是传递激活RhoA的信号以抑制轴突生长和髓鞘形成的关键部位，Lingo-1不仅能够作为Lingo-1/NgR/p75复合物的一部分而发挥作用，而且能够激活其同族基因家族成员RhoA(一种小的GTP相关蛋白)从而调节髓鞘抑制剂的活性[15]。由上可见，Lingo-1在髓鞘损伤性疾病的治疗上发挥着重要作用。

2 Lingo-1在中枢神经系统疾病中的意义

多种中枢神经系统疾病，包括脊髓损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、帕金森综合征、特发性震颤以及阿尔茨海默病、颞叶癫痫和青光眼等，均为由于神经元死亡、轴索变性、神经胶质过多和髓鞘脱失而导致的神经退行性疾病。由于Lingo-1及其信号复合体在轴突生长、神经元死亡、少突细胞分化和髓鞘形成方面均发挥了作用，因此，各种抑制Lingo-1的方法均有可能促进神经元和少突胶质细胞生长，促进轴突生长和髓鞘生成，对神经系统疾病具有治疗意义。

2.1 脊髓损伤、创伤性脑损伤 现有研究已表明，在脊髓损伤导致控制运动和感觉功能的轴突束受损后的第14天，Lingo-1 mRNA表达水平可达正常水平的5倍[15]。Lingo-1-Fc(一种可溶性的Lingo-1)可以通过阻止Lingo-1与NgR的相互作用而拮抗Lingo-1信号路径，进而改善侧脊髓半切术后大鼠的功能恢复[16]。

Lingo-1在大脑皮层和海马的整个发育过程中全程表达[7，15]。发生创伤性脑损伤时大脑易损部位，如大脑皮层和海马均可发生坏死和细胞凋亡[17-19]，创伤性脑损伤后的皮层和海马区，Lingo-1可激活RhoA信号，通过与激活的RhoA相互作用而促进神经元抑制蛋白和损伤轴突的再生[20]。在创伤性脑损伤模型大鼠中，NgR的抑制剂 MAG可改善大鼠癫痫发作行为[21]。在体外培养的小脑颗粒神经元中及体内的脊髓损伤模型中，Lingo-1抑制剂Lingo-1-Fc可以阻止Lingo-1 和NgR之间的相互作用而抑制RhoA的激活活性[17]，这可以表明RhoA的激活是通过Lingo-1/NgR/p75或者TROY复合体的作用而实现的。

2.2 多发性硬化 现有研究已表明在多发性硬化发病的早期阶段，炎性脱髓鞘与轴突损伤显著相关。Lingo-1在多发性硬化患者的大脑前额叶皮层和小脑皮层呈现低表达，但其共受体TROY在同一区域呈现为高表达[22]。与野生型小鼠相比较，Lingo-1敲除小鼠的中枢神经系统较早出现轴突髓鞘的形成[23]。在小鼠脱髓鞘疾病实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，通过诱导型髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)的作用可以实现脊髓髓鞘及轴突再生[24]。此外，拮抗Lingo-1抗体以及干扰RNA的治疗，可以使EAE大鼠功能恢复并增强轴突可塑性[24-25]。拮抗Lingo-1的作用可以诱导少突胶质细胞的分化和髓鞘再生，此结论已在EAE、药物诱导脊髓脱失模型、溶血磷脂酰胆碱-(左旋肉碱)和环己铜二腙模型[26]三种不同动物模型研究中得到体现。

Lingo-1拮抗剂BIIB033，又名Li81，为第一个完整的人IgG1单克隆Lingo-1抗体，现已应用于治疗髓鞘脱失的临床研究[27]。与野生型免疫球蛋白G相比，BIIB033减少了Fc片段和补充效应功能，更具亲和力，可特异性结合人体内的Lingo-1[27]。Ⅰ期临床研究业已证明BIIB033可安全应用于人体(包括健康对照和多发性硬化患者)，其血药浓度达100 mg/kg时受试者仍耐受性良好；静脉注射剂量大于10 mg/kg时，通过脑脊髓液穿过血脑屏障的有效浓度可以超过90%[28]。BIIB033 可以结合到Lingo-1的富亮氨酸4-8重复系列重复域的凸面，阻碍Lingo-1-Lingo-1接触点，从而防止蛋白质的齐聚反应[29]。在少突胶质细胞模型中，BIIB033可以阻止Lingo-1形成四聚体，重排Lingo-1的四级结构，为促进抗体发挥抑制Lingo-1的功能提供了结构模型[29]。BIIB033的Ⅱ期临床试验目前正在进行中，将为Lingo-1治疗多发性硬化提供重要依据[30]。

2.3 帕金森病和特发性震颤 有研究发现，在小鼠的帕金森病神经毒性模型及帕金森患者尸检中可见Lingo-1高表达于两者的大脑黑质内，该研究还发现Lingo-1的拮抗剂通过多种药理和遗传机制在中脑多巴胺神经元发挥神经保护作用[9]。与野生型小鼠相比，Lingo-1基因敲除小鼠的异常行为减少，多巴胺能神经元存活较多，类似的效果亦可见于体外应用Lingo-1拮抗剂培养的小鼠的多巴胺能神经元[9]。在体外帕金森病线粒体毒性模型中，应用显性位点失活突变的Lingo-1、抗Lingo-1抗体、Lingo-1-Fc治疗，可显著改善多巴胺能神经元的存活状态[9]。Lingo-1与表皮因子生长受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)具有相关性，可直接抑制EGFR磷酸化。EGFR/磷脂酰肌醇3(PI3-K)/Akt(Akt蛋白质分子)信号通路与帕金森病的病理学有关[31-33]。Brunet等[31]在体内、体外研究中均发现，Lingo-1拮抗剂可阻碍Lingo-1与EGFR的联系，并导致EGFR/PI3-K/Akt信号通路被激活而发挥神经保护作用。

在特发性震颤患者体内，现已经发现Lingo-1高表达于小脑(尤其是沿浦肯野细胞轴突初始段的篮状细胞)，但不表达于枕叶皮质区[34]。与病情得到控制的特发性震颤患者相比，发病中的特发性震颤患者小脑内高表达Lingo-1的篮状细胞不仅数量更多，且细胞更细长[34]，高表达Lingo-1的篮状细胞更加细长是特发性震颤和小脑功能退行性疾病的常见现象，然而篮状细胞增长是特发性震颤病理学的特征表现，这提示Lingo-1与特发性震颤之间存在一种病理联系。

除了环境因素外，遗传因素也被证明与帕金森病和特发性震颤这两种疾病有关[35]，但尚存争论。虽然已有遗传学证据证明Lingo-1与帕金森病和特发性震颤的关联[36-37]，但也有研究表明Lingo-1基因变异对这些疾病没有影响。2012年的Meta分析对帕金森病和特发性震颤的基因学进行了分析，表明Lingo-1的单核苷酸多态性(SNPs)rs9652490 和rs11856808，是与此两种疾病相关的[38]，但在帕金森病的实例中并未发现 rs9652490 SNP与帕金森病存在关联[39]。

2.4 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病是人类最常见的一种痴呆性疾病，该病常见病理表现为皮层突触的早期损失、神经原纤维的缠结形成及海马和颞叶皮质大脑区域的神经炎性斑块堆积。大脑老化、记忆衰退的原因之一是突触的可塑性随着年龄增长而衰退[40]。有关衰老大鼠的海马及大脑皮质组织内Lingo-1/NgR/p75或TROY信号通路的研究表明，虽然在受体组件或其配体OMgp/MAG的mRNA表达没有明显的改变，但是随着年龄增长，在海马区和齿状回区，特别是CA1、CA3、CA4区Nogo mRNA表达明显减少[41]。另有研究表明，NgR mRNA表达的下调，是由大脑内的可塑性变化引起的，Nogo mRNA在老年大鼠海马区表达减少，可能与年龄相关性大脑可塑性下降有关[42]。

Zhu[10]等应用免疫组化的实验法进行实验后，发现NgR在阿尔茨海默病患者的大脑海马区的表达是上升的；与健康对照组相比，虽然阿尔茨海默病患者中NgR免疫反应阳性的神经元在总体数量上没有明显差异，但NgR免疫阳性细胞总数所占比例明显增加。

2.5 颞叶癫痫 颞叶癫痫主要受累部位为海马和腹侧皮层。在小鼠的颞叶癫痫模型中，Lingo-1/NgR/TROY 受体复合物在很大程度上被认为是由基因异常引起PI3-K/Akt信号通路激活(被Lingo-1信号激活)来发挥作用的。与野生鼠相比，在mceph小鼠中，NgR mRNA高表达于齿状回、大脑皮层和海马的特定神经元中，Lingo-1则高表达于齿状回、腹侧皮质、杏仁核和海马区CA3区，TROY则低表达于大脑皮层、齿状回以及海马体CA1区和腹侧皮层[43]。综上，Lingo-1/NgR/TROY信号通路可能在颞叶癫痫中发挥了作用。

2.6 青光眼 视神经是中枢神经系统的一部分，Lingo-1在视神经疾病中亦可发挥作用。青光眼是一种神经退行性疾病，主要表现为高眼压，其导致失明的主要原因是视网膜神经节细胞的死亡。现有研究发现，在视网膜神经节细胞高眼压模型中，Lingo-1和NgR均呈高表达；而且，应用Lingo-1-Fc、抗Lingo-1抗体、可溶性NgR(sNgR-Fc)拮抗NgR进而抑制Lingo-1作用，不仅可改善高眼压症后视网膜神经节细胞的数量减少，也促进视神经横断后视网膜神经节细胞的存活[44-45]。

研究表明，Lingo-1-Fc可以阻断RhoA信号及Akt的激活[44]，这提示Lingo-1的拮抗作用机制可能是在 RhoA和PI3-K/Akt的信号通路之间进行调节的。另有研究表明，Lingo-1与脑源性神经营养因子(BDNF)/原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)在视网膜神经节细胞内共表达[46]，Lingo-1通过与BDNF/TrkB的相互作用对眼压增高后的视网膜神经节细胞发挥神经保护作用。此外，在眼高压受损后，Lingo-1的拮抗剂，如 Lingo-1-Fc和抗Lingo-1抗体等可以增强二氧膦基-TrkB的磷酸化作用，促进视网膜神经节细胞的存活[47]。而且，BDNF与Lingo-1-Fc对TrkB的共同激活作用强于单独应用BDNF[46]。该研究还表明，抗BDNF抗体可以抑制神经保护作用，这表明通过Lingo-1调节的BDNF/TrkB信号通路可促进视网膜神经节细胞的存活 。

近期研究发现，肌纤蛋白参与Lingo-1/NgR信号通路，并调节视神经少突细胞分化和髓鞘形成，而且在体内、体外试验中均发现，肌纤蛋白通过与 Lingo-1和 NgR的直接相互作用调节少突胶质细胞的分化[48]，并且参与老鼠的视神经髓鞘形成。肌纤蛋白是一种通过视神经星形胶质细胞分泌的糖蛋白，其基因MYOC发生突变，是第一个被发现的导致青光眼、尤其是开角型青光眼的遗传基因。与野生鼠相比，肌纤蛋白基因敲除小鼠的视神经少突胶质细胞的分化被延迟，从而导致这些老鼠的视神经的髓鞘厚度减少。上述研究显示，肌纤蛋白通过与 Lingo-1/NgR 复合体的相互作用，对视神经的少突胶质细胞的分化以及髓鞘形成具有一定的作用。

综上，现有研究已表明Lingo-1及其信号通路与多种中枢神经系统神经障碍相关，包括脊髓损伤、创伤性脑损伤和多发性硬化、帕金森综合征、特发性震颤、阿尔茨海默病、癫痫、青光眼以及一氧化碳中毒迟发性脑病等，它还可能涉及到精神分裂症包括自闭症谱系障碍、抑郁、注意缺陷多动障碍、焦虑、药物成瘾和创伤后压力心理障碍症等精神疾病。目前对Lingo-1的研究刚刚起步，Lingo-1相关信号通路在髓鞘形成和神经突生长发挥抑制作用，Lingo-1拮抗剂在神经和精神疾病治疗中具有潜在作用，预示着Lingo-1有可能成为治疗神经精神系统疾病新的靶点，但目前仍需要进行进一步的基础及临床研究探讨。

[1]Satoh J，TabunokiT. ROY and LINGO-1 expression in astrocytes and macrophages/microglia in multiple sclerosis lesions[J]. Neuropathol Appl Neurobiol， 2007， 33(1): 99-107.

[2]Domeniconi M， Cao Z， Spencer T， et al. Myelin-associated glycoprotein interacts with the Nogo66 receptor to inhibit neurite outgrowth[J]. Neuron， 2002， 35(2): 283-290.

[3]Liu BP，Fournier A，Grand Pré T， et al. Myelin-associated glycoprotein as a functional ligand for the Nogo-66 receptor[J]. Science， 2002， 297(5584): 1190-1193.

[4]Wang KC， Kim JA，Sivasankaran R， et al. P75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo， MAG and OMgp[J]. Nature， 2002a， 420(6911): 74-78.

[5]Gratacòs M， Nadal M， Martín-Santos R， et al. A polymorphic genomic duplication on human chromosome 15 is a susceptibility factor for panic and phobic disorders[J]. Cell， 2001， 106(3): 367-379.

[6]Mosyak L， Wood A， Dwyer B， et al. The structure of the Lingo-1 ectodomain， a module implicated in central nervous system repairinhibition[J]. Biol Chem， 2006， 281(47): 36378-36390.

[7]Carim-Todd L，Escarceller M， Estivill X， et al. LRRN6A/LERN1(leucine-rich repeat neuronal protein 1)， a novel gene with enriched expression in limbic system and neocortex[J]. Neurosci， 2003， 18(12): 3167-3182.

[8]Stork O， Pape HC. Fear memory and the amygdala: insights from a molecular perspective[J]. Cell Tissue Res， 2002， 310(3): 271-277.

[9]Inoue H， Lin L， Lee X， et al. Inhibition of the leucine-rich repeat protein LINGO-1 enhances survival， structure， and function of dopaminergic neurons in Parkins’s disease models[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 104(36): 14430-14435.

[10]Zhu HY， Guo HF， Hou HL， et al. Increased expression of the Nogo receptor in the hippocampus and its relation to the neuropathology in Alzheimer’s disease[J].Hum Pathol， 2007， 38(3): 426-434.

[11]Fung SJ， Webster MJ， Sivagnanasundaram S， et al. Expression of interneuron markers in the dorsolateral prefrontal cortex of the developing human and in schizophrenia[J].Am Psychiatry， 2010， 167(12): 1479-1488.

[12]Goffin K， Paesschen WV， Laere KV. In vivo activation of endocannabinoid system in temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis[J]. Brain， 2011， 134(4): 1033-1040.

[13]Jarrard LE. Retrograde amnesia and consolidation: anatomical and lesion considerations[J]. Hippocampus， 2001， 11(1): 43-49.

[14]Mi S， Miller RH， Lee X， et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes[J]. Nat Neurosci， 2005， 8(6): 745-751.

[15]Mi S， Lee X， Shao Z， et al. LINGO-1 is a component of the Nogo-66 receptor/p75 signaling complex[J]. Nat Neurosci， 2004， 7(3): 221-228.

[16]Ji B， Li M， Wu WT， et al. LINGO-1 antagonist promotes functional recovery and axonal sprouting after spinal cord injury[J]. Mol Cell Neurosci， 2006， 33(3): 311-320.

[17]Conti AC， Raghupathi R， Trojanowski JQ， et al. Experimental brain injury induces regionally distinct apoptosis during the acute and delayed post-traumatic period[J]. Neurosci， 1998， 18(15): 5663-5672.

[18]Raghupathi R. Cell death mechanisms following traumatic brain injury[J]. Brain Pathol， 2004， 14(2): 215-222.

[19]Royo NC， Schouten JW， Fulp CT， et al. From cell death to neuronal regeneration: building a new brain after traumatic brain injury[J]. Neuropathol Exp Neurol， 2003， 62(8): 801-811.

[20]Dubreuil CI， Marklund N， Deschamps K， et al. Activation of Rho after traumatic brain injury and seizure in rats[J]. Exp Neurol， 2006， 198(2): 361-369.

[21]Thompson HJ， Marklund N， LeBold DG，et al. Tissue sparing and functional recovery following experimental traumatic brain injury is provided by treatment with an anti-myelin-associated glycoprotein antibody[J]. Eur J Neurosci， 2006， 24(11): 3063-3072.

[22]Satoh J， Tabunoki H， Yamamura T， et al. TROY and LINGO-1 expression in astrocytes and macrophages/microglia in multiple sclerosis lesions[J]. Neuropathol Appl Neurobiol， 2007， 33(1)：99-107.

[23]Mi S， Hu B， Hahm K， et al. LINGO-1 antagonist promotes spinal cord remyelination and axonal integrity in MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Nat Med， 2007， 13(10): 1228-1233.

[24]Lee X， Yang Z， Shao Z， et al. NGF regulates the expression of axonal LINGO-1 to inhibit oligodendrocyte differentiation and myelination[J]. Neurosci， 2007b， 27(1): 220-225.

[25]Wang CJ，Qu CQ， Zhan J，et al. Lingo-1 inhibited by RNA interference promotes functional recovery of experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Anat Rec， 2014， 297(12): 2356-2363.

[26]Mi S， Miller RH， Tang W， et al. Promotion of central nervous system remyelination by induced differentiation of oligodendrocyte precursor cells[J]. Ann Neurol， 2009， 65(3): 304-315.

[27]Mi S， Pepinsky RB， Cadavid D. Blocking LINGO-1 as a therapy to promote CNS repair: from concept to the clinic[J]. CNS Drugs， 2013，27(7):493-503

[28]Tran JQ， Rana J， Barkhof F， et al. Randomized phase I trials of the safety/tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2014， 1(2)，e18.

[29]Pepinsky RB， Arndt JW， Quan C，et al.Structure of the LINGO-1-anti-LINGO-1 Li81 antibody complex provides insights into the biology of LINGO-1 and the mechanism of action of the antibody therapy[J]. J Pharmacol Exp Ther，2014，350(1):110-123.

[30]Brugarolas P， Popko B. Remyelination therapy goes to trial for multiple sclerosis[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm， 2014， 1(2)，e26.

[31]Brunet A， Datta SR， Greenberg ME. Transcription-dependent and independent control of neuronal survival by the PI3K-Akt signaling pathway[J]. Curr Opin Neurobiol， 2001， 11(3): 297-305.

[32]Farkas LM， Krieglstein K. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF) regulates survival of midbrain dopaminergic neurons[J]. Neural Transm， 2002， 109(3): 267-277.

[33]Onyango IG， Tuttle JB， Bennett JP. Brain-derived growth factor and glial cell line-derived growth factor use distinct intracellular signaling pathways to protect PD cybrids from H2O2-induced neuronal death[J]. Neurobiol Dis， 2005， 20(2): 141-154.

[34]Kuo SH， Tang G， Louis ED， et al. Lingo-1 expression is increased in essential tremor cerebellum and is present in the basket cell pinceau[J]. Acta Neuropathol， 2013， 125(6): 879-889.

[35]Deng H， Le W，Jankovic J. Genetics of essential tremor[J]. Brain J Neurol， 2007， 130(6): 1456-1464.

[38]Jiménez-Jiménez FJ， García-Martín E， Lorenzo-Betancor O， et al. LINGO1 and risk for essential tremor: results of a meta-analysis of rs9652490 and rs11856808[J]. Neurol Sci， 2012， 317(1-2): 52-57.

[39]Wu Y， Wang X， Xu W， et al. Genetic variation in LINGO-1 (rs9652490) and risk of Parkinson′s disease: twelve studies and a meta-analysis[J]. Neurosci Lett， 2012， 522(1): 67-72.

[40]Foster TC. Involvement of hippocampal synaptic plasticity in age-related memory decline[J]. Brain Res Rev， 1999， 30(3): 236-249.

[41]Trifunovski A， Josephson A， Bickford PC， et al. Selective decline of Nogo mRNA in the aging brain[J]. Neuro Report， 2006， 17(9): 913-916.

[42]Josephson A， Trifunovski A， Scheele C， et al. Activity-induced and developmental down regulation of the Nogo receptor[J]. Cell Tissue Res， 2003， 311(3): 333-342.

[43]Lavebratt C， Trifunovski A， Persson AS，et al. Carbamazepine protects against megencephaly and abnormal expression of BDNF and Nogo signaling components in the mceph/mceph mouse[J]. Neurobiol Dis， 2006， 24(2): 374-383.

[44]Fu QL， Hu B， Wu W， et al. Blocking LINGO-1 function promotes retinal ganglion cell survival following ocular hypertension and optic nerve transection[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2008， 49(3): 975-985.

[45]Fu QL， Liao XX， Li X， et al. Soluble Nogo-66 receptor prevents synaptic dysfunction and rescues retinal ganglion cell loss in chronic glaucoma[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2011， 52(11): 8374-8380.

[46]Fu QL， Li X， Yip HK， et al. Combined effect of brain-derived neurotrophic factor and LINGO-1 fusion protein on long-term survival of retinal ganglion cells in chronic glaucoma[J]. Neurosci， 2009， 162(2): 372-385.

[47]Fu QL， Hu B， Li X， et al. LINGO-1 negatively regulates TrkB phosphorylation after ocular hypertension[J]. Eur J Neurosci， 2010， 31(6): 1091-1097.

[48]Kwon HS， Nakaya N， Abu-Asab M， et al. Myocilin is involved in NgR1/Lingo-1-mediated oligodendrocyte differentiation and myelination of the optic nerve[J]. Neurosci， 2014， 34(16): 5539-5551.

(本文编辑：邹晨双)

接种疫苗安全吗？

预防接种的服务对象是健康人群，其安全性历来受到各国和世界卫生组织的重视。疫苗在获得注册前都需经过严格的动物实验和临床研究，以确保其不对接种者造成危害。此外，疫苗在上市使用前都要执行严格的批签发制度。在接种前、接种中、接种后都有完整的、科学的、规范的要求，保证预防接种的安全性。

预防接种是指根据疾病预防控制规划，利用疫苗，按照国家规定的免疫程序，由合格的接种技术人员，给适宜的对象进行接种，提高人群免疫水平，以达到预防和控制针对传染病发生和流行的目的。

从表面上看，预防接种主要是对易感者接种疫苗，其实提高个体免疫水平的同时，必然会提高整个人群的免疫水平，有助于群体免疫屏障的形成。当疫苗接种率达到一定水平时，即使有传染源侵入，由于大部分易感者接种了疫苗，得到了免疫保护，人与人之间传播的机会大大减少，传染病的传播链已被阻断，传播的范围受到限制，减少了传染病扩散和蔓延的可能性。

为什么国家要下那么大的力气推进预防接种工作？

接种疫苗后出现不良反应的风险远远小于不开展预防接种而造成的传染病传播的风险。实施免疫规划前，我国疫苗针对传染病发病率非常高。自实施免疫规划以来，通过接种疫苗，减少大量儿童因麻疹、百日咳、白喉、脊髓灰质炎、结核、破伤风等疾病发病，避免成千上万名儿童的死亡。

以脊髓灰质炎和麻疹发病为例，20世纪60年代初期，全国每年约报告20000～43000例脊髓灰质炎病例，实施计划免疫后，发病率逐年下降，自1994年10月以来，未发现本土脊灰野病毒病例；2000年，实现无脊灰的目标。1950—1965年，我国年平均麻疹发病率为590/10万，其中1959年发生全国范围内的麻疹大流行，发病率高达1433/10万，约950万例，并且每100例麻疹患者中有3人死亡，自1965年广泛使用疫苗以来，麻疹流行强度大为减弱。通过实施儿童计划免疫和免疫规划工作，近几年麻疹发病率一直控制在较低的水平。

什么是预防接种异常反应？

疫苗对于人体毕竟是异物，在诱导人体免疫系统产生对特定疾病的保护力的同时，由于疫苗的生物学特性和人体的个体差异(健康状况、过敏性体质、免疫功能不全、精神因素等)，有少数接种者会发生不良反应，其中绝大多数可自愈或仅需一般处理，如局部红肿、疼痛、硬结等局部症状，或有发热、乏力等症状。不会引起受种者机体组织器官、功能损害。

预防接种仅有很少人出现异常反应，但发生率极低。异常反应是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或接种后造成受种者机体组织器官、功能损害。

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.014

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R742

A

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2016-04-09)