主观认知功能下降研究进展

岳伟　张婷　纪勇



主观认知功能下降研究进展

岳伟张婷纪勇

主观认知功能下降被认为是痴呆的早期阶段，患者出现自我感觉记忆下降的困扰，但并无认知功能障碍的客观临床损害表现。主观认知功能下降的危险因素与阿尔茨海默病相似，影像学尚未发现显著异常。痴呆的脑脊液或血清学标记物可能有助于主观认知功能下降结局的预测，有必要对该人群积极采取干预措施以延缓或避免痴呆的发生。现就有关主观认知功能下降的病理学、影像学、危险因素以及相关预后研究进展进行综述。

主观认知功能下降；诊断；预后

随着世界人口老龄化的进展，认知功能障碍性疾病受到全社会越来越多的关注。目前全球约有2400万痴呆患者，其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)占到大多数，AD的神经退行性变可以在痴呆临床表现出现前就早已进展二三十年之久[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)被认为是 AD 的前驱阶段，患者存在轻度认知功能减退的临床表现，但日常能力没有受到明显影响。如果在AD的临床前期出现自我感觉的记忆下降困扰，但并无MCI的客观临床损害表现，被称为主观认知功能下降(subjective cognitive decline，SCD)，即患者“知道”而医生“不知道”的阶段。SCD这个概念于1982年首次提出，但多年来的相关研究使用了不同的纳入标准和概念术语，比如 SCD、主观记忆损伤(subjective memory impairment，SMI)、主观认知功能障碍(subjective cognitive impairment，SCI)。2014年，Jessen等[2]提出SCD概念性框架，建议其纳入标准为：发病年龄>60岁，发病时间在5年内，患者描述SCD症状困扰到自己，而且有更为确实的证据(如知情者证实)或存在危险因素(如APOE ε4等位基因阳性和/或相关的生物标记物阳性)。SCD概念和标准的统一，对于开展相关大型基础、临床研究具有重要的推动意义。充分认识SCD可能对痴呆的尽早预防起到至关重要的作用。近年来关于SCD的研究受到越来越多的重视，现就SCD的病理学、影像学、危险因素以及相关预后的研究进展做一综述。

1　SCD的病理学

2007年，NINCDS-ADRDA[3]首次在AD诊断中引入生物学标记物，将AD从临床病理诊断上升为生物诊断，这些生物学标记物主要分为两大类：影像学标记物〔如结构MRI、分子影像(FDG-PET、PIB-PET)〕和脑脊液标记物，许多脑脊液蛋白标记物已被证实可以精确诊断和预测MCI向AD的转化，包括β淀粉样蛋白42(Aβ42)、t-tau、p-tau。在SCD中也有类似的研究结果，比如：SCD患者存在更高的淀粉样蛋白沉积(尤其在APOE ε4携带者中)以及更低的脑脊液Aβ1-42[4-5]。2011年Sperling等[6]提出同时有淀粉样蛋白沉积、神经退行性变证据以及SCD症状的患者更容易发展为MCI甚至AD。 Sierra-Rio等[7]对149例MCI或SCD的非痴呆患者进行研究发现72.4%存在病理性脑脊液比例(Aβ42/p-tau)的患者在接下来的5年内达到了痴呆诊断标准。研究表明脑脊液比例是预测AD的一个有力的标记物(OR=27.1，95%CI：10.3～71.2)[7]。

然而，一项来自55篇研究，697例SCD患者的Meta分析发现，在50～90岁SCD患者中，存在淀粉样蛋白沉积的比例从12% (95%CI：8%～18%)升至43% (95%CI：32%～55%)，而同年龄段正常认知组的比例为10% (95%CI：8%～13%) 至44% (95%CI：37%～51%)，其中APOE ε4携带者的比例高2～3倍，并且在高学历人群中淀粉样蛋白沉积比例更高，证实了在淀粉样蛋白沉积和痴呆临床表现出现之间可能有20～30年的进展阶段[4]。Hollands等[8]通过对289例澳大利亚SCD患者研究发现，高和低Aβ组患者间于研究初期无主观认知下降、抑郁和焦虑症状以及认知功能方面的统计学差异，但经长期随访(18个月)后高Aβ组表现出在学习和工作记忆方面的轻度下降，但在其他如主观认知功能下降、抑郁和焦虑症状以及认知功能方面仍然没有统计学差异，表明SCD可能对于发现极早期AD的作用有限。

综上所述，尽管淀粉样蛋白和tau标记物目前尚不能够有效地区分SCD和正常老化个体，但依然提示那些携带有生物学标记物的SCD患者在未来发生认知功能下降的几率会更高。

2　SCD的影像学

除了脑脊液的生物学标记物，研究者们还采取了各种影像学的方法来研究SCD作为临床前AD的依据。越来越多的研究发现SCD呈现出AD相关的病理证据。

Hong等[9]纳入28例正常对照、28例SCD、29例MCI，利用弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)分析灰白质体素形态学、海马体积等，结果显示SCD胼胝体扣带回与正常对照组相比有更多的白质改变，并且在额叶、颞叶、顶叶均存在更明显的萎缩，但萎缩程度不及MCI明显。Perrotin等[10]利用MRI对17例SCD、21例AD和40名对照组进行研究发现，海马CA1区在SCD和AD患者中均有萎缩，而AD在其他区域亦有萎缩表现。Meiberth等[11]利用3D-T1 MRI测量了41例SCD患者的皮质厚度，结果发现SCD组左侧内嗅皮质变薄。上述研究结果在一定程度上提示SCD是MCI及AD的前期表现。

Snitz等[12]纳入14例SCD患者(平均年龄68.1岁)进入PiB-PET研究，结果发现57%的SCD患者为PiB阳性，而正常对照组为31%，表明老年SCD患者有更高的Aβ沉积。van Rooden等通过7-T MRI行T2*加权成像研究皮质相位偏移(可以间接反映Aβ斑块沉积及相关的铁代谢)，结果发现AD的皮质相位偏移高于SCD和健康对照组，而在SCD患者中，并未发现皮质相位偏移比对照组高，但其增加与记忆减退表现相关。然而也有一些研究得出了阴性的结果：中颞叶萎缩被认为是AD早期最显著的MRI标记，而Risacher等[5]的研究虽然发现ε4+的SCD相对于ε4-的SCD有更多的淀粉样蛋白沉积但在影像学方面并未发现存在大脑低代谢区域和中颞叶萎缩。Yasuno等[13]利用DTI和PET发现SCD患者在皮质中线结构上显示较少的功能联络，这可能与SCD的主观遗忘相关，但并未发现SCD有淀粉样蛋白沉积。Kiuchi等[14]采用了DTI和容量分析法比较了28例SCD和41名正常老年人对照，结果显示两组在影像学各项指标上无明显统计学差异。

上述研究结果提示并非所有SCD均存在淀粉样蛋白沉积和皮质萎缩的影像学证据，在小样本研究中常得到阴性的结果，这也许与SCD主观认知功能障碍程度有个体差异相关。

3　SCD的危险因素

如果SCD是AD的临床前期阶段，那么它们可能会拥有相似的危险因素，这些危险因素会促进患者从正常状态依次向SCD、MCI、AD 的病理过程发展。Wang等[15]对17例SCD中国患者，利用PCR-RFLP技术检测APOE基因型，结果发现在SCD组相较对照组APOE ε4的比例有轻度增加。Benedictus等[16]随访了334例SCD患者发现，白质高信号与临床进展、记忆力、注意力、执行功能以及全面的认知下降均相关，而微小出血和腔隙性梗死灶与临床进展以及认知下降无关。因此，对于SCD患者而言，白质高信号可能是其未来客观认知功能下降的危险因素。Picco等[17]对85例包含SCD、MCI、轻度AD的患者行FDG PET以及血浆细胞外超氧物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶检测，结果表明，AD、MCI、SCD的认知异常与左侧颞叶结构的葡萄糖利用损伤所带来的氧化应激压力相关。Chen等[18]对18 614例社区患者进行电话调查发现，抑郁、低学历、运动少、高血压均与任何年龄组的SCD患者显著相关。SCD的患病率与年龄的增加以及危险因素的数量呈正相关。上述研究结果均表明，SCD和AD的危险因素相同。

4　SCD的预后

Ronnlund等[19]进行了一项大规模的基于人群的流行病学调查，随访时间长达10年，2043名非痴呆入组者(≥60岁)最终有372例发展为痴呆，其中AD为208例，Cox回归分析显示SCD可以预测所有原因的痴呆。Benedictus等[16]纳入了334例SCD患者，并进行了为期(3±2)年的随访发现16%的SCD患者进展为MCI或痴呆。Wallin等[20]纳入了195例SCD、274例MCI患者，经过6年随访，最终跟踪到292例SCD/MCI患者，其中69 例(24%)转化为痴呆。Luck等[21]在>75岁非痴呆人群中纳入117例SCD患者进行死亡率研究发现，SCD组和非SCD的同年龄对照组相比表现出更高的致死率〔病死率分别为114.8/(千人·年)，95%CI：90.5～145.7；71.7/(千人·年)， 95%CI：64.6～79.5〕，以及更短的中位生存时间(5.4年比6.9年，P<0.001)，在Cox研究中SCD与死亡率呈正相关性，在研究期限中SCD大约增加50%的死亡风险。

5　SCD的干预

对SCD的治疗目前还处于探索阶段。2014年，Bredesen等[22]介绍了一个关于逆转认知功能下降的新型治疗方案：促神经变性代谢疗法(metabolic enhancement for neurodegeneration，MEND)。该疗法为多重治疗法(共有36条项目)，主要是通过健康饮食、减少压力、运动、减少炎性反应、保证夜间氧气和适当断食等对患者进行全方位的调理。该研究纳入了10例AD、记忆障碍型MCI以及SCD患者，除了一位晚期AD患者外，其余9例患者均在治疗3～6个月的时候有了主观或客观的认知功能改善，6例在入组时无法参加工作的患者最终都因症状好转而返回了工作岗位。该研究结果表明构建多重治疗的平台会好于单一的药物治疗。

Engvig等[23]通过对19例SCD患者进行片段式记忆训练，将健康对照组也分为训练组和非训练组。2个月后，SCD组在MRI上表现出结构性的灰质体积增加，同健康训练组一样，在围绕片段记忆网络的大脑区域，有皮质体积的增加。而且，健康训练组的海马体积也有显著的增加，不过在SCD组并没有发现这种现象。该研究表明在老化过程中未受损的大脑仍具有可塑性，而且训练相关的脑改变在认知障碍的最早期形式中也比较明显。因此，SCD阶段可能是一个早期治疗干预的良好时机。

综上所述，SCD下降的程度有个体差异。对于存在有生物学标记物的SCD患者在未来发生认知功能下降的几率会更高。大多数研究均认可SCD个体为AD的高危人群，并且与AD的危险因素相同，因此，SCD是预防AD的潜在干预对象。鉴于SCD的研究还在初期阶段，大规模多中心的临床及基础研究仍非常必要。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.014

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纪勇，Email：jiyonggusa@126.com

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2016-3-3)