ST2在心力衰竭诊断及预后中的应用

袁帅 李佳

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院



·综述·

ST2在心力衰竭诊断及预后中的应用

袁帅 李佳

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院

ST2作为心力衰竭的新型标志物，具有不受年龄、肾功能损害和体质指数等变化影响的特征，在心力衰竭的诊断及预后中有重要应用。

心力衰竭； ST2； 生物标志物

心力衰竭是一个严重的公共卫生问题。美国因心血管病住院的耗费中心力衰竭超过其他疾病，位居首位。因此，心力衰竭当之无愧地被称为心血管疾病的恶性疾病[1]。目前对于心力衰竭的诊断主要基于临床症状、体征及实验室检查结果，临床生物标志物检测在心力衰竭的诊断中发挥了重要作用。目前已经研究发现的生物标志物包括反映心肌负荷的标志物B型利钠肽(BNP、NT-proBNP)、肾上腺髓质素、肾上腺髓质中段肽(MR-proADM)、ST2；反映心肌细胞坏死的标志物肌钙蛋白T(TNT)、肌钙蛋白I(TNI)；反映心肌细胞间质重构的标志物前胶原Ⅲ型、半乳糖凝集素3；反映炎症的标志物C反应蛋白(CRP)等，这些标志物的检测推动了心力衰竭的诊断。在众多生物标志物中，ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体质指数等的变化影响，这使其较目前广泛应用的BNP、NT-proBNP有明显优势。

1 ST2的相关概念及通路

ST2是白细胞介素1受体家族的成员之一，分为跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)。ST2L是一种膜约束型受体，其配体为IL-33，ST2L与IL-33结合可发挥抗细胞肥大、抗纤维化和抗细胞凋亡作用，相反地，sST2作为可溶性诱骗受体，能有效降低可与ST2L结合的IL-33浓度，因此减弱IL-33的心脏保护作用[2]。

2 ST2与心力衰竭

2013年更新的AHA临床实践指南将应用ST2来评估急慢性心力衰竭列为Ⅱb类推荐[3]。在一项入组509例患者的试验中，因呼吸困难急诊就诊的患者中有209例急性心力衰竭的患者表现出ST2浓度的升高。同一试验证明ST2浓度的升高与左室容积的扩大、左室射血分数(LVEF)的减低、右心功能降低、肺动脉压增高及血流动力学改变相关[4]。

2.1 提示心力衰竭患者死亡率

研究提示，ST2与NT-proBNP一样能够预测心力衰竭患者一年内死亡率，其预测作用不仅体现在NT-proBNP水平升高的患者，对于那些NT-proBNP升高不明显或者单纯ST2浓度升高的患者也有预测作用[5]。同样的结果在一项多种生物标志物的对比试验中得到了证实[6]。其中sST2能够预测90 d内心力衰竭患者的死亡率。

2.2 心力衰竭危险分层

有试验提出应用sST2进行危险分层。sST2>35 ng/ml能预测患者30 d至1年的心力衰竭风险[7]。sST2>76 ng/ml提示患者死亡率、心脏移植可能或再入院风险升高50%[8]。Bayes-Genis等[9]提出，sST2浓度每升高10 ng/ml，其风险升高约20%，ST2对射血分数保留与否的心力衰竭患者拥有相同的预测作用，对于那些无症状或症状较轻的慢性心力衰竭患者sST2同样有预测价值。

3 ST2与心脏结构改变

在一项139例患者的研究中，对患者进行心脏彩超检查，发现LVEF、右室收缩压、右室壁运动功能减低与sST2浓度之间有着明显的相关性[10]。在圣迭戈医疗中心，Daniels等[11]评估了588例患者[可疑心力衰竭(20%)、有危险因素或手术检查病史(16%)、有心脏杂音(15%)、心律失常或者心电图异常(12%)及可疑血管畸形(10%)]的心电图、sST2浓度、BNP水平，以及这些患者一年内的全因死亡率，其结果表明sST2浓度与心室结构的改变明显相关。在另一项高血压患者的对比实验中，将患者分为3组(单纯高血压患者、高血压伴有左室重构、高血压伴有心力衰竭)，将sST2浓度作为单一变量分别用超声心动图评估他们的LVEF、左室容积，结果表明sST2与心脏结构的变化密切相关(P<0.000 1)[12]。在年龄≥65岁的3 350例患者中(包含LVEF异常且心脏舒张功能障碍≥一级者24.1%)，评估E/A比值及sST2浓度，其结果表明sST2与心脏舒张功能障碍有明显联系[13]。

4 ST2与治疗效果

100例心肌梗死后LVEF<40%患者，连续心脏彩超随访>24个月，将这些患者分为应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)组和对照组，用左室收缩末期及舒张末期容积来评估心室重构的结果，结果表明sST2水平对照组较高，这提示sST2可以用来评估特定的心脏治疗是否有效[14]。Gaggin等[15]的PROTECT(ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure)研究结果提示，所选指标中，只有sST2水平变化能够独立评估左室重构的风险Ⅰ(OR：3.64；95%CI：1.37～9.67；P=0.009)和预测左室重构的逆转(OR：1.22；95%CI：1.04～1.43；P=0.01)。

5 影响ST2的相关因素

5.1 进食对于sST2浓度的影响

在Dieplinger等[16]的研究中，分别选取25例糖尿病患者和非糖尿病患者，在早上7∶00时采集第一管标本(从晚上12∶00开始禁食)，随后进食730/522 kcal的标准早餐，再于11∶00AM采集第二管标本；随后进食800/716 kcal的午餐，于2∶00PM采集第三管标本。sST2浓度取平均值，发现禁食后于7∶00AM的标本中sST2浓度为18 ng/ml，11∶00AM为19 ng/ml，2∶00PM为18 ng/ml。因此sST2在血清/血浆中的浓度与进食与否无关。

5.2 性别对于sST2浓度的影响

欧洲一项研究表明sST2浓度存在性别差异，男性(n=338)的参考范围为4～31 ng/ml，女性(n=190)为2～21 ng/ml[17]。而美国的一项研究与欧洲的有较大差异：男性(n=245)为9～50 ng/ml，女性(n=245)为7～33 ng/ml[18]。弗雷明汉的一个研究再次提示了性别的影响：男性(n=462)为11～45 ng/ml，女性(n=674)为9～35 ng/ml。其考虑ST2在性别间的差异可能与雄激素分泌有关[19]。然而这些研究结果并不能推翻sST2浓度不受性别影响这个事实，sST2目前可信区间为8～64 ng/ml，这其中包括了最小值4 ng/ml，最大值50 ng/ml[19]。性别的差异可能提示其存在内部差异但并不能提示sST2浓度与性别相关。

5.3 年龄对于sST2浓度的影响

在评估患者心力衰竭程度时，NT-proBNP的水平受年龄的影响，在健康人群的研究中，将Log(sST2)与健康人群的年龄进行Pearson相关性分析，相关系数为0.075(P>0.05)，其结果显示年龄并没能对sST2浓度产生影响[20]。

5.4 温度对于sST2浓度的影响

用Presage® ST2 Assay方法分析将sST2分别放在室温(48 h)、4℃(至少1周)、-20℃和-80℃(至少一年半)四种不同温度环境下[19，21]。结果表明这四种温度及反复溶解对于sST2的浓度分析无明显影响。

5.5 体质指数对于sST2浓度的影响

超重和肥胖是冠心病和脑卒中发病的独立危险因素。体质指数每增加2 kg/m2，冠心病、脑卒中、缺血性脑卒中的相对危险分别增加15.4%、6.1%和18.8%。一旦体质指数达到或超过24 kg/m2，患高血压、糖尿病、冠心病和血脂异常等严重危害健康的疾病的概率会显著增加。在对于健康人群的研究中，将Log(sST2)与健康人群的体质指数进行Pearson相关性分析，相关系数为-0.015(P>0.05)，提示ST2浓度和体质指数不存在相关性[21]。

5.6 肾功能对于sST2浓度的影响

心脏和肾脏密切相关，研究显示：与肾功能正常的心力衰竭患者相比，肾小球滤过率(GFR)降低的心力衰竭患者死亡率显著升高呈前者的两倍。在试验中，按肾小球滤过率水平分层(轻度肾损伤eGFR 60～89 ml·min-1·1.73 m-2、中度肾损伤eGFR 30～59 ml·min-1·1.73 m-2、重度肾损伤eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)。结果表明：sST2浓度变化与轻、中度肾损伤存在微小联系(eGFR 30～89 ml·min-1·1.73 m-2，P=0.007)，当肾功能重度损伤时，sST2浓度与肾损伤的程度无关[22]。在对于健康人群的研究中，将Log(sST2)与健康人群的肾功能进行Pearson相关性分析，相关系数为-0.015(P>0.05)[21]：提示ST2浓度与肾功能的损害无关。

6 ST2与其他生物标志物比较研究

6.1 ST2与半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3是在应激条件下活化的巨噬细胞产生的一种蛋白，是心肌纤维化的一种标志物。在Rehman等[5]的研究中，选取了876例患者并按照NYHA分级、年龄(平均年龄70岁)、左室射血分数(中位数34%)、BNP水平进行分层，实验结果证明sST2与半乳糖凝集素3均与患者死亡率存在密切联系，其中sST2与心脏疾病死亡率明确相关，且能够用其精确分层。Lok等[23]和Gullestad等[24]的sST2与半乳糖凝集素3在11项风险(年龄、性别、NYHA分级、肾小球滤过率、糖尿病分型、血红蛋白、钠离子水平、ACEI/ARB应用、β受体拮抗剂应用、NT-proBNP水平)的对比研究表明：半乳凝集素3只有与NT-proBNP联合应用才能显著预测心力衰竭患者的预后。相反地，无论是否需要与NT-proBNP联合应用，sST2均能预测心力衰竭患者的预后[23，25-26]。

6.2 ST2与超敏肌钙蛋白T(hs-TnT)

hs-TnT检测因受嗜异性抗体(HAMAs)的干扰小、精确度高、诊断窗口期(2～15 d)长，使其成为最佳检测心肌细胞坏死的指标。在Josep的研究中，通过对hs-TnT、hs-ST2、NT-proBNP三者关系的比较分析中，hs-TNT+hs-ST2较NT-proBNP+hs-TnT+hs-ST2对于预后的准确预测差异无统计学意义，甚至前者更加准确[27]。

6.3 ST2与BNP/NT-proBNP

BNP和NT-proBNP是目前最常用的指标，AHA/ACC，ESC和中国的心力衰竭指南均肯定了其对心力衰竭诊断的价值。Lupón等[28]在2006—2010年纳入891例患者的试验中，Cox回归分析显示：NT-proBNP和ST2均能分别预测死亡率，比较NT-proBNP和ST2二者浓度均不升高的样本及ST2和NT-proBNP其一升高的样本，后者死亡率升高，ST2和NT-proBNP二者浓度均升高的样本中死亡率明显升高，其结果提示ST2、NT-proBNP联合应用较单独应用其预测结果更加准确。对于长期预后的评估，ST2的长期个体变异性为11%，BNP/NT-proBNP为33%～50%，表明ST2在评估长期预后中较BNP/NT-proBNP稳定[29]。目前初步研究和临床试验表明在心力衰竭治疗过程中以更低的NT-proBNP水平作为治疗目标可以降低不良预后的风险，然而没有证据表明ST2有相同的作用[29]。

7 小结

ST2浓度的检测不受进食、性别、年龄、温度、体质指数、肾功能变化的影响，能对心力衰竭患者进行危险分层并预测长期死亡率，与心脏结构改变有着密切联系，较目前广泛应用的BNP、NT-proBNP以及半乳糖凝集素3等有明显优势。然而，对于一个新的生物标志物的评价不仅仅基于其效果还应考虑临床费用、临床可行性及时效性。同时ST2还需要更进一步的研究评估ST2浓度检测的最佳时间，并且ST2作为炎症因子，在脓毒血症、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病的患者中同样升高，其对于患有相关疾病的患者的评估效果是否存在影响尚无明确评估[2]。应用ST2准确评价上述患者心力衰竭程度还需要进一步研究。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

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Heart failure； ST2； Biomarkers

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