关注抗肿瘤治疗的心血管毒性

张瑞生

100730 北京医院心内科 国家老年医学中心



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关注抗肿瘤治疗的心血管毒性

张瑞生

100730 北京医院心内科 国家老年医学中心

抗肿瘤药； 药物毒性； 心血管系统

恶性肿瘤和心血管病都是严重危害人类健康的主要慢性非传染性疾病，也是我国居民死亡的主要原因。心血管病是癌症治疗最常见的不良反应之一，是癌症存活者早期致死致残的重要原因[1-2]。

1 抗肿瘤治疗相关心血管毒性

癌症治疗可影响心脏的结构和功能从而产生直接心脏毒性，也可通过促进患者现存或潜在的心血管病的发生和发展产生心血管不良反应。一些专家指出，高达三分之二至四分之三接受癌症治疗的患者会应用具有心血管风险的药物[1-2]。因此，心脏科医生和肿瘤科医生需要处理越来越多的肿瘤治疗带来的心血管问题，这直接催生了一个新兴的交叉学科——心脏肿瘤学(Cardio-oncology)或肿瘤心脏病学(Onco-cardiology)，重点关注和研究癌症患者的心血管风险以及癌症治疗相关心血管并发症的防治。这一新兴学科近年来在国外有了快速发展，得到了肿瘤学和心血管病学领域的专家学者们越来越多的关注。2009年1月，国际心脏肿瘤学会(International Cardio-Oncology Society，ICOS)成立。美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)也建立了专门的心脏肿瘤学委员会。ICOS和加拿大心脏肿瘤网络(CCON)于2016年春天发布了对心脏肿瘤学进行多学科专业培训的建议[1]。在刚刚结束的2016年欧洲心脏学会(European Society of Cardiology，ESC)大会上，ESC发布了关于癌症治疗与心血管毒性的立场文件(2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines)，重点强调了如何在癌症治疗前后对患者进行评估、如何预防心脏毒性(包括降低危险因素)及如何在患者出现心脏问题时对其进行治疗等。虽然目前由于证据不足尤其是缺乏大规模随机对照临床试验等数据，尚无法发布关于心脏肿瘤学的正式指南，但该文件为提高相关学科对癌症患者心血管问题的认识及规范化评估和处理提供了指导，因而受到了广泛关注。在这一文件中，癌症治疗相关的心血管不良反应被概括为9个方面：心功能不全与心力衰竭(heart failure，HF)、冠心病(coronary artery disease，CAD)、心脏瓣膜病(valvular heart disease，VHD)、心律失常，尤其延长QT间期的药物所致、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压及心包并发症[1]。

1.1 心功能不全与HF

心功能不全与HF是癌症治疗最常见的心血管并发症，也就是通常所说的“心脏毒性”，直接导致癌症患者患病率和死亡率的增加，可发生于癌症治疗早期，也可能数年后出现，具体发生情况因不同的抗癌药物而异，可低至0.2%～0.5%，也可高达48%(表1)；可表现为一过性心功能不全，也可能是进行性心肌重构而发生晚期心肌病(如蒽环类药物)。有研究发现，与对照组比较，儿童期癌症生存者、使用蒽环类药物和(或)纵隔放疗，其HF风险增加15倍；合并心血管危险因素的老年患者，治疗后短期内发生HF的风险也增加[1]。

表1 不同化疗药物心功能不全发生率

1.1.1 蒽环类化疗药 在传统的抗肿瘤化疗药物中，蒽环类所致心脏毒性引起的关注和研究最多。蒽环类药物对实体瘤和血液系统恶性肿瘤疗效确切，以蒽环类药物为基础的化疗方案通常是一线治疗的经典方案，但是心脏不良反应限制了其临床应用，可表现为急性(给药后几小时或几天内发生，主要表现为室上性心律失常、一过性左心功能不全和心电图改变，发生率<1%，通常可逆)、早期(治疗后第1年内发生)和晚期(治疗后数年，中位时间7年)心脏毒性，呈剂量依赖性，大多数表现为进行性左室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降。蒽环类药物诱发心功能不全等心脏毒性的确切机制尚不明确，目前广为接受的病理生理学机制为氧化应激学说，即活性氧的产生和细胞膜脂质过氧化导致心肌细胞损伤。累积剂量、女性、年龄>65岁或<18岁、肾衰竭、合并化疗或放疗及有高血压等基础心血管危险因素等是蒽环类药物发生心功能不全的危险因素，如能早期发现并采取针对性的抗心衰药物治疗，常有较好的疗效和功能恢复；反之，如发现较晚，尤其已有心功能不全的临床表现，通常很难控制HF的进展[1]。

1.1.2 其他传统及新型抗肿瘤药物 环磷酰胺、顺铂、异环磷酰胺、紫杉烷类(紫杉醇和多烯紫杉醇)等其他传统化疗药物所致心功能不全相对较少。如环磷酰胺心脏毒性相对罕见，常见于骨髓移植前大剂量化疗(>140 mg/kg)时，用药后数日内出现。顺铂等铂类化疗药需要大量水化，可能带来容量负荷增加风险(甚至超过药物本身)。紫杉烷类的确切心脏毒性尚不明确，联合用药时可能增加HF风险。免疫和靶向治疗是近年来肿瘤治疗的新进展，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)抑制剂抗体(曲妥珠单抗等)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，联合化疗可改善HER2阳性乳癌患者预后。早期研究发现，曲妥珠单抗与蒽环类药物同时使用时心脏毒性明显增加；在蒽环类药物使用后或采用不含蒽环类药物的化疗方案时，曲妥珠单抗所致临床HF发生率即降低。根据几项大规模乳腺癌治疗临床试验的数据，其心功能不全发生率7%～34%，HF(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)发生率0～4%。曲妥珠单抗所致心脏毒性大多在治疗中出现，非剂量依赖，常可逆。这可能与抗HER2药物诱发心脏毒性的机制有关：心肌细胞收缩蛋白及线粒体结构和功能发生改变，但很少导致细胞死亡。某些血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂可导致可逆/不可逆心脏不良反应，常见于与传统化疗联合使用时，心功能不全/HF发生率相对较低，但可能引起高血压进而影响心脏功能。BCR-ABL激酶抑制剂与蛋白酶体抑制剂系相对较新的抗肿瘤药物，主要用于某些慢性白血病、胃肠间质瘤、多发性骨髓瘤，有潜在的心脏毒性但有待于继续观察和评价。放疗相关心功能不全实际发生率难以评估，主要有以下原因：暴露至发病周期较长、心脏毒性化疗药物的同时使用以及放疗技术的不断进步及人群选择的变化。根据19世纪80年代至20世纪乳癌患者资料，同时行左乳放疗和化疗的患者心脏毒性风险最高，放疗可致心肌纤维化、VHD和CAD，从而对心脏功能产生不良影响[1]。

1.1.3 风险评估、诊断与治疗 基线心血管危险因素评估是识别心脏毒性高危患者的第一步，也是实行筛查、危险分层及早期识别策略的基础。心脏毒性基线高危因素包括现患心脏疾病、患者特征及其他心血管危险因素、既往癌症治疗情况及生活方式危险因素等(表2)。在癌症治疗过程中或治疗后，识别患者是否发生心脏毒性的诊断学方法包括两方面：一是心脏影像学检查，包括超声心动图(二维或三维测量LVEF、心肌整体纵向应变)、核素心脏显像、心脏磁共振(CMR)；二是心脏生物标记物，包括肌钙蛋白I(TNI)、高敏肌钙蛋白I(hs-TNI)、B型利钠肽(BNP)及N末端-B型利钠肽(NT-proBNP)。可以根据当地实际情况及经验选择相应的检查方法，但是在整个治疗过程中应使用同一影像方法和(或)标记物监测，优先使用那些可重复性好并可提供额外临床信息(如右心功能、肺动脉压、瓣膜功能、心包评估等)的、高质量无放射的检查测量方法，在治疗前后定期监测LVEF。与大多数注册研究及临床试验一致，LVEF的正常下限为50%，如LVEF明显下降(下降>10%，但绝对值仍>50%)，应尽早复查；如LVEF下降>10%且绝对值已<50%，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及β受体阻滞剂(β-B)；对有症状的HF或无症状心功能不全患者亦推荐使用ACEI/ARB及β受体阻滞剂[1]。

1.2 冠心病与心脏瓣膜病

一些抗肿瘤药物，如氟尿嘧啶类(5-FU、卡培他滨、吉西他滨)、铂复合物(顺铂)及VEGF抑制剂(贝伐单抗、索拉菲尼、舒尼替尼/索坦)，或放疗，可导致内皮损伤、血管痉挛、促凝及动脉血栓形成、斑块破裂等从而诱发CAD心肌缺血甚至心肌梗死。5-FU/卡培他滨导致心肌缺血的发生率可高达10%，与剂量、给药时序和途径有关。免疫及靶向治疗中VEGF抑制剂使冠状动脉血栓形成风险增加，总的动脉血栓形成发生率约1.4%～3.8%。放疗可使心肌梗死的相对风险增加2～7倍。因此，应根据病史、年龄、性别和化疗药物等综合评价癌症患者的CAD风险，必要时做相关检查并视情况调整癌症治疗选择；使用尿嘧啶类似物的患者应常规进行心电图检查，严密监测心肌缺血并长期临床随访，必要时行CAD相关检查[1]。

化疗药物通常不直接影响心脏瓣膜，而放疗导致VHD较常见，发生率约10%。超声心动图是发现和诊断VHD简便易行的方法，也是基线检查和随访的主要方法，必要时也可考虑CMR/CTA评价心脏瓣膜及主动脉。癌症治疗相关VHD患者心脏手术常较困难(常合并纵隔纤维化、冠状动脉/心肌/心包病变)，经导管瓣膜置入是较合理选择[1]。

1.3 心律失常与高血压

恶性肿瘤本身及抗肿瘤治疗可能导致各种心律失常(窦性心动过速/缓慢性及快速性心律失常/传导异常等)，癌症接受治疗者发生率约16%～36%，

表2 心脏毒性的基线危险因素

尤其可使QT间期延长的癌症治疗，可能出现威胁生命的尖端扭转性室性心动过速等恶性心律失常，应引起足够重视。所有患者都应记录基线12导联心电图及QTc，有QT延长或相关病史的患者应密切监测心电图，对那些QTc>500 ms、QTc延长>60 ms或出现心律失常者，应考虑停止或选用替代治疗；药物导致QT延长的患者应避免出现低血钾和严重心动过缓，采用可能导致QT延长的化疗时应尽可能减少合用其他延长QT的药物[1]。

癌症治疗诱发高血压的发生率与严重程度取决于患者年龄、有无高血压史、心血管病史、癌症类型(肾/非肾癌)、化疗药物及其剂量和方案等诸多因素，其中VEGF抑制剂风险最高，发生率约11%～45%(包括2%～20%严重高血压)。应根据最新指南充分治疗控制高血压，化疗前及化疗过程中严密监测血压。推荐使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和二氢吡啶类钙离子拮抗剂(CCB)；因药物相互作用，尽量避免使用非二氢吡啶类CCB，根据血压控制情况调整抗高血压药物和VEGF抑制剂剂量[1]。

1.4 血栓栓塞性疾病、PAD与卒中

肿瘤细胞可通过不同途径触发凝血从而导致血栓栓塞性疾病，其中静脉血栓形成与血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)较常见，受化疗药物及给药途径、肿瘤本身及患者基础等综合因素影响，住院患者发生率可高达20%，是癌症术后最常见的死因。诊断主要依靠临床症状，采用抗凝治疗时必须综合考虑出血风险及预期寿命。对急性VTE事件血流动力学稳定者，低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治疗3～6个月优于口服抗凝药维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)，因癌症是VTE复发的强危险因素，应考虑长期抗凝。与LMWH和VKA比较，新型口服抗凝药资料有限。癌症患者发生肺栓塞且血流动力学不稳定的可考虑溶栓，但疗效不确切。对抗凝禁忌或失败者，可考虑置入下腔静脉滤器[1]。

尼洛替尼、帕纳替尼及BCR-ABL TKIs用于慢性髓性白血病时下肢动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)发生率可高达30%，也可能出现雷诺现象与缺血性卒中。纵受体阻滞剂、颈部及颅脑放疗时卒中风险可增加2倍以上，推荐进行基线PAD风险评估(危险因素、临床检查、踝肱指数测量)，有症状PAD优先考虑抗血小板治疗，必要时血运重建(应个体化)。接受头颈部癌症或淋巴瘤放疗者(尤其5年以上)应行脑血管超声检查，至少每5年复查一次[1]。

1.5 肺动脉高压与心包并发症

肺动脉高压是某些抗癌药及干细胞骨髓移植少见但严重的并发症。所有患者均应行基础超声心动图检查，无症状者每3～6个月复查，有PAH高风险者应增加检查频率，同时进行NYHA心功能分级、6 min步行试验、BNP/NT-proBNP检测，必要时行右心导管检查并考虑中断癌症治疗[1]。

有些抗肿瘤药物(主要是蒽环类，也包括环磷酰胺、阿糖胞苷和博来霉素)可诱发急性心包炎；晚期心包疾病可出现于放疗后6个月～15年，表现为心包炎和慢性心包积液，高剂量放疗后可出现缩窄性心包炎(可达20%)。对心包疾病首选超声心动图检查，必要时可行CT检查[1]。

2 抗肿瘤治疗相关心血管毒性的防治策略

虽然我国的专家学者在2011年就发布了《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识》[5]，但是心脏肿瘤学在我国仍处于起步阶段。2016年6月5日，来自全国心血管领域与肿瘤学、血液学、肿瘤放疗和影像学领域的专家学者召开了全国第一次肿瘤心脏病学研讨会。2016年8月22日，全国首家“肿瘤心脏病学门诊”在大连正式挂牌成立。期待心脏科、肿瘤科、影像科及检验科等多学科交叉协作、密切配合、共同努力，推动心脏肿瘤学在中国的快速发展。

利益冲突：无

[1] Zamorano JL，Lancellotti P，Rodriguez Muoz D，et al.2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines：The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) [J].Eur Heart J，2016，37(36)：2768-2801.DOI：10.1093/eurheartj/ehw211.

[2] Wendling P.Cardioncology aiming for respect as new multidisciplinary specialty.Medscape，Aug 24，2016.

[3] Lenihan DJ，Hartlage G，DeCara J，et al.Cardio-oncology training：a proposal from the international cardioncology society and canadian cardiac oncology network for a new multidisciplinary specialty [J].J Card Fail，2016，22(6)：465-471.DOI：1016/j.cardfail.2016.03.012.

(本文编辑：谭潇)

ZhangRuisheng，Email：13671143567@126.com

Antineoplastic agents； Drug toxicity； Cardiovascular system

张瑞生，电子信箱：13671143567@126.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.005

2016-10-09)

Focus on cancer treatments associated cardiovascular toxicityZhangRuisheng

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，Beijing100730，China