亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性的研究进展

2016-01-24陈磊常荣

中国循证心血管医学杂志 2016年1期

陈磊，常荣

• 综述 •

陈磊1，常荣2

近年来，国内外一系列研究证实高同型半胱氨酸血症（HHcy）是心血管疾病的独立危险因子［1］。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸（Hcy）代谢关键酶之一，其基因突变可引起血浆中Hcy水平轻中度升高［2］。现已发现人类MTHFR有15种点突变类型，其中最常见最重要的是C677T的突变。对于不同民族、不同地域人群来说，其基因型分布存在差异。早期发现其基因型并实施有效干预，对于有效控制我国脑卒中及心血管疾病的发生发展具有重要临床意义。

1 Hcy代谢途径及生理作用

Hcy主要源于蛋氨酸的分解代谢，影响Hcy代谢过程的酶包括MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）等。其中MTHFR的C677T基因突变是产生轻中度高Hcy最常见的一个遗传决定因素［2］。MTHFR基因定位于染色体1q36.3，其最常见最重要的是C677T的突变，可使MTHFR活性下降，并产生不耐热性。5-甲基四氢叶酸在Hcy主要代谢途径作为其再甲基化过程的甲基供体，在MTHFR的作用下由5，10-甲基四氢叶酸代谢生成。如果MTHFR活性的下降，可使5-甲基四氢叶酸的生成减少，Hcy再甲基化受阻，那么Hcy就会在细胞内蓄积，最终导致Hcy浓度升高。

近年来，国内外大量研究表明，血浆总同型半胱氨酸（tHcy）是导致心血管病，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素［3］。血中Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%。而血中Hcy降低3 μmol/L，可降低脑卒中风险约24%，降低缺血性心脏病风险约16%［4］。同时，美国卒中指南把人体血中Hcy水平大于10μmol/L时称为HHcy，凡是原发性高血压伴有HHcy界定为“H型”高血压［3，5］。而且HHcy和高血压对增加心血管疾病发生具有显著协同作用［6，7］。

HHcy导致心血管病发生的的机制目前尚不完全清楚，其可能的机制有：Hcy引起血管内皮细胞功能障碍，包括内皮细胞依赖性血管舒张功能损害，减少一氧化氮的生物利用度，增加内皮细胞对循环单核细胞的聚集和吸附，抑制血管内皮细胞的抗血栓作用［3，8］。此外，Hcy还通过活化炎症反应、引起氧化应激反应、降低转甲基化反应，以及影响脂类代谢、促进平滑肌细胞增殖等方式，导致动脉粥样硬化，进而导致心血管病的发生［9］。

2 MTHFR C677T基因多态性对不同心血管疾病的意义

2.1MTHFR C677T基因多态性与高血压的关系 Real JT等研究发现MTHFR的TT基因型人群中血浆Hcy水平显著高于CC基因型和CT基因型，在男女中差异有统计学意义［10］。同时，梁长流等的研究也证实了这点，该研究表明男性MTHFR C677T基因的TT基因型水平显著高于CC+CT基因型，该研究男性中TT和CC+CT基因型中H型高血压所占的比例分别是88.5%和65.3%，而女性分别为77.1%和36.7%。TT基因型发生H型高血压的发病风险与CC+CT基因型相比显著增加［11］。因此，我们可认为MTHFR677T突变基因型通过影响Hcy水平增加高血压发病风险，而且，在高血压人群中不同性别TT基因型有显著差异，其原因有待进一步研究。

2.2MTHFR C677T基因多态性与脑卒中的关系 Boushey等通过Meta分析证明血浆Hcy浓度升高是脑卒中的独立危险因素，血浆Hcy浓度与发生脑卒中的危险度呈量效关系［12］。在国内，Li等［13］对中国人进行的一项大规模多中心研究表明， MTHFR677T突变基因型可使男性脑血栓形成危险性增加1.45倍。陈梅玲等［14］研究发现，TT基因型血Hcy水平均显著高于CT和CC基因型者；而CT基因型者血Hcy水平与CC基因型者相近，说明TT纯合子突变可引起血浆Hcy水平增高，同时发现TT突变基因型与动脉粥样硬化性脑梗死显著相关。但也有研究表明对于青年缺血性脑血管病来说，HHcy为其独立危险因素，MTHFR基因多态性意义尚未得到证实［15］，这可能与样本量较少有关。因此，我们可认为MTHFR677T突变基因型可通过影响血中Hcy水平增加脑梗死发病风险，但也存在需进一步研究的问题，例如青年缺血性脑血管病与MTHFR C677T基因多态性的关系等。

2.3MTHFR C677T基因多态性与冠心病的关系 Wald DS等［16］进行一项关于Hcy与心血管疾病关系的meta分析，该研究纳入16848例病例，研究结果表明血浆Hcy每增加5μmol/L，发生心血管病的危险性增加1.65倍。同时靳钰等［17］也得出同样的结论，其选择原发性高血压患者405例为高血压组，高血压合并冠心病患者400例为冠心病组，健康体检者400例为对照组，研究结果表明携带TT基因型高血压患者冠心病的风险明显高于与携带CC或CT基因型患者，冠心病组TT基因型患者血浆总胆固醇（TC）和Hcy水平明显高于CC+CT型。故可考虑高血压患者冠心病的发病风险升高可能是由于携带TT基因型高血压患者TC及Hcy水平增高所致，由此认为该基因多态性可能在高血压患者冠心病的发生、发展中起着重要作用。但由于高血压和冠心病是多因素、多基因性疾病，遗传因素的影响是基因与环境、基因与基因之间及基因内部不同位点之间协同作用的结果，需要更深入的研究。

3 不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多态性的相关研究

3.1不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多态性分布特点 MTHFR C677T突变基因发生频率存在种族、地域差异。呼日勒等［18］发现蒙古族原发性高血压病（EH）患者TT基因型频率为15%，与对照组比无统计学差异。T等位基因频率32%，与对照组比无统计学差异。但其中单纯收缩期高血压（ISH）组与健康对照组相比，TT基因型频率与T等位基因频率均高于对照组，结果差异有统计学意义；马萍等［19］研究表明宁夏回族原发性高血压病T基因型频率为22.6%，T等位基因频数在为42.8%；宁夏回族正常人群和汉族正常人群T纯合型突变频率分别为10.7%和13.6%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），与法籍加拿大人接近，低于北京城区汉族人群。张蕾等［20］通过研究发现在傣族EH患者T基因型频率为23.3%，其对照组T基因型频率为21.3%。高原原等研究发现上海市社区人群中，EH患者TT基因型频率为18%，与对照组比差异无统计学意义。T等位基因频率38.5%，与对照组比差异无统计学意义［21］。南豫北地区汉族EH人群中，病例组MTHFR C677T基因CC基因型频率分别为21.3%、CT基因型频率为46.0%、TT基因型频率为32.7%，T等位基因频率为55.7%，C等位基因频率为44.3%；对照组MTHFR（C677T）基因CC基因型频率分别为40.7%、CT基因型频率为44.7%、TT基因型频率14.6%，T等位基因频率为37.0%，C等位基因频率为63.0%［22］。邢绣荣等［23］研究北京城区汉族人群TT纯合子占20.6%。就EH人群来看：不同地区、不同民族（蒙古族、傣族、回族、汉族等）之间MTHFR C677T基因型存在明显差异，且有统计学意义；同一地区，不同民族之间（如同为宁夏地区的汉族和回族）MTHFR C677T基因型存在差异，但结果并无统计学意义，可能与样本量有关；而同一民族（汉族）、不同地区（北京、上海、南豫北地区）MTHFR C677T基因型存在差异。由此可见，MTHFR基因在人群分布不仅存在民族差异性，也存在地域差异性。

3.2不同民族、不同地域MTHFR C677T基因多态性与心血管疾病的相关性研究表明Hcy是导致心血管病，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素［3］，且发现MTHFR C677T的TT基因型与心脑血管疾病关系尤为密切。在我国上海社区人群、北京汉族人群及南豫北地区汉族EH人群中的研究均证实这点；马萍等［19］关于宁夏回汉人群MTHFR C677T基因多态性的研究得出相同的观点。但在有些少数民族人群中的研究却发现有所不同，在蒙古族原发性高血压病人群中发现：MTHFR基因C677T突变可能是蒙古族人群患ISH的可能危险因素之一，但蒙古族正常人群与高血压人群及ISH人群之间的tHcy水平差异无统计学意义［18］。张蕾等通过研究发现，在傣族人群中，高血压组与健康组C667T等位基因频率分布比较，差异无统计学意义［20］。出现这种现象的原因可能是在傣族人群可能还存在其他保护基因导致Hcy的低表达，也可能和其生活习惯、生活方式有关。当然，这也可能与这些研究样本偏少有关。

4 展望

随着我国人口老龄化出现，心脑血管疾病的人群日益增多，心脑血管疾病发生后对患者及其家庭都是沉重的负担，因此预防和控制就显得尤为重要。我们应该从实际出发，结合国内外研究现状，运用最新研究成果，积极开展相关的诊疗，才能实现我国居民的健康发展。就我国而言，进一步研究不同地域、不同民族MTHFR C677T基因多态性与心脑血管疾病相关性，早期发现并实施有效干预，对于有效控制我国脑卒中及心血管病的高发具有重要意义。

［1］ Petramala L，Acca M，Francucci CM，et al. Hyperhomcysteinemia：a biochemical link between bone and cardiovascular system diseases［J］. Endocrinological Investigation，2009，32（4 Suppl） :10.

［2］林小慧，李娜，董玉娟，等. 同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与动脉粥样硬化和脑梗死［J］. 国外医学脑血管疾病分册，2004，12（5）:367-70.

［3］胡大一，徐希平. 有效控制“H 型”高血压-预防卒中的新思路［J］. 中华内科杂志，2008，47（12）:976-7.

［4］ Jiang S，Peng S，Xu X，et al. The C677T polymorphism of the meth ylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with the level of decrease on diastolic blood pressure in essential hypertension patients treated by angiotensin-converting enzyme inhibitor［J］. Thrombosis Research，2004，113（6）:361-9.

［5］ Sacco RL，Adams R，Albers G，et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from The American Heart Association /American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the council on cardiovascular radiology and intervention : the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］. Stroke，2006，37（2）:577-617.

［6］ Woo KS，Chook P，Chan LL，et al. Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation［J］. AM J Med，2002，112（7）:535-9.

［7］叶德寿，李英，李东野，等. 血浆同型半胱氨酸与原发性高血压的流行病学研究［J］. 临床心血管病杂志，2005，21（9）:536-8.

［8］郭玲，王丽华. 同型半胱氨酸与原发性高血压相关性研究［J］. 社区医学杂志，2008，6（9）:32-4.

［9］相春霞，邓婉秋，杜迎. 叶酸和B族维生素对急性脑梗死患者高同型半胱氨酸血症的研究［J］. 北京医学，2009，31（7）:443-4.

［10］ Real JT，Martinez-Hervas S，Garcia-Garcia AB，et al. Association of C677T polymorphism in MTHFR gene，high homocysteine and low HDL cholesterol plasma values in heterozygous familial hypercholesterolemia［J］. J Atheroscler Thromb，2009，16 （6）:815-20.

［11］梁长流，蒋善群，彭少杰，等. MTHFR C677T基因多态性与高同型半胱氨酸型高血压关联性研究［J］. 中国疾病控制杂志，2011，15（6）:480-4.

［12］ Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes［ J］.JAMA，1995，274（13）:1049 -57.

［13］ Li Z，Sun L，ZhangH，et al. Elevated plasma homocysteine was associated with hemorrhagic and ischemic stroke， but methylenetetr ahydrofolate reductase gene C677T polymorphism was a risk factor for thrombotic stroke: a Multicenter Case-Control Study in China［J］. Stroke，2003，34（9）:2085-90.

［14］陈梅玲，林小慧，李清华，等. 动脉粥样硬化性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平及亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性［J］. 中国动脉硬化杂志，2010，18（9）:733-6.

［15］高娟，郭力. 血浆同型半胱氨酸水平、MTHFR基因多态性和青年脑梗死的关系［J］. 河南职工医学学报，2007，24（2）:7-9.

［16］ Wald DS，Law M，Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis［J］. BMJ，2002，325（7374）:1202.

［17］靳钰，赵连友，侯允天，等. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与原发性高血压患者合并冠心病的相关性研究［J］. 中华老年心血管杂志，2011，13（12）:1081-3.

［18］呼日勒，赵世刚，牛广明，等. N5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与蒙古族原发性高血压病及高血压病合并脑血管病的关系［J］. 卒中与神经疾病，2007，14（1）:13-5.

［19］马萍，覃数，刘海燕，等. 宁夏回、汉族亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的分布特点及其与原发性高血压的关系重庆［J］. 医科大学学报，2011，36（11）:1364-7.

［20］张蕾，孙浩. 同型半胱氨酸及其代谢酶亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性在傣族高血压及正常人群的分布研究［J］. 中国全科医学，2013，16（9）:3183-5.

［21］高原原，詹思延，尹香君，等. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与原发性高血压的关系［J］. 北京医科大学学报，1999，31（4）:371.

［22］姚蕊，张会敏，张俊蕾，等. 河南汉族原发性高血压患者MTHFR基因C677T多态性位点检测［J］. 中国老年医学杂志2013，33（5）:1001-3

［23］邢绣荣，华琦. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与高血压及心脏结构功能的相关性［J］. 解放军医学杂志，2007，32（7）:741-3.

本文编辑：阮燕萍

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