中药治疗耐多药肺结核的研究进展

刘晓 吴雪琼



·综述·

中药治疗耐多药肺结核的研究进展

刘晓 吴雪琼

我国是全球22个结核病高负担国家之一，目前西医多采用联合化疗，但目前结核病耐药情况严重，耐多药结核病化疗效果不佳，长期化疗易产生严重不良反应。而中药治疗可以抑制或杀灭结核分枝杆菌、提高机体免疫力、消除结核病相关症状、减轻化疗的不良反应。中药在耐多药结核病的治疗中可能发挥重要的作用。因此，作者概要地介绍近几年来中药在治疗耐多药结核病方面的研究进展。

中草药； 结核病； 抗药性，细菌； 治疗结果

2015年WHO全球结核病报告结果显示：2014年，全球新增结核病患者600万例，死于结核病的患者150万例[1]，估计有40万例耐多药结核病(MDR-TB)患者[1-2]，我国是全球结核病高负担国家之一，患者总例数与印度尼西亚并列第二位(各占全球患者总例数的10%)，仅次于印度(占23%)[1]。我国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，结核病患病率为459/100 000；耐药情况也相当严重，耐药率高达42.1%[3]；肺结核患者中耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%[4]。由于抗生素滥用、基因突变、结核病患者老龄化等原因，难治、高死亡率的MDR-TB尤其是广泛耐多药结核病(XDR-TB)的出现使结核病的治疗陷入困境[5]。

目前，我国对结核病的治疗多采用西药联合化疗，临床应用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺组成的标准化疗方案疗效肯定，但MDR-TB应用标准化疗方案治疗无效，根据《耐多药肺结核临床路径(2012年版)》应当至少包括4种有效或几乎确定有效的药物(包括1种氟喹诺酮类药物、1种注射剂，至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月)，疗程为痰培养阴转后至少18个月；如此长时间的多药联合化疗易对人体肝功能、肾功能、胃肠道等造成严重损伤。中药治疗结核病已有2000多年历史，在化疗药物发明前在结核病的防治中也曾发挥了重要的作用，它对肝肾功能损伤的预防、耐药率的降低，免疫调节功能的增强、肺结核症状的改善都具有明显的优势。因此，笔者对近年来应用中药治疗耐多药结核病的研究进展作一综述。

中药单方或复方治疗MDR-TB作用机制的研究

近年来中药对MDR结核分枝杆菌的作用机制受到关注，尤其是成分简单、疗效确切的中药单方，但研究报道仍较少，也不够深入。

一、夏枯草

是传统医学中的常见中草药，具有清热明目、泻肝火、清热散结等效果[6]。夏枯草含有多种有效化学成分，可以抗增殖、抗氧化、抗自由基、影响细胞周期、促进细胞凋亡、直接杀伤肿瘤细胞[7-8]，还可通过信号转导通路刺激巨噬细胞活化从而发挥抗肿瘤作用[9]。秦蕊[10]应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测MDR-TB小鼠血清中细胞因子，发现夏枯草提取物治疗后γ-干扰素(IFN-γ)和白细胞介素(IL)-12水平显著增高，IL-4和IL-10水平明显下降；通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测上述细胞因子mRNA的表达，发现IFN-γ和IL-12 mRNA表达也明显升高，IL-4和IL-10 mRNA表达也明显下降，提示夏枯草提取物可增强小鼠的细胞免疫功能，具有较显著的抗MDR-TB作用。

二、狼毒

味辛、性平、有毒，主要成分有大戟醇、皂甙、强心甙、甾醇、酚类及鞣质等，有逐水祛痰、破积杀虫的功效；现代药理学研究发现其具有抗肿瘤、抗结核、抗病毒、调节免疫等作用。胡娟等[11]、陆军等[12]应用狼毒提取物治疗小鼠MDR-TB模型，通过ELISA方法检测其血清中细胞因子，也发现IFN-γ和IL-12水平显著提高，IL-4和IL-10水平明显下降(P<0.05)；外周血单个核细胞(PBMC)中的INF-γ、IL-4、IL-10和IL-12的mRNA表达水平差异有统计学意义(P<0.05)；INF-γ和IL-12 mRNA表达明显增强，IL-4、IL-10 mRNA也表达明显降低(P<0.05)；PBMC中的颗粒裂解肽 mRNA表达水平明显升高(P<0.05)。这些结果均证明狼毒提取物也能显著增强MDR-TB小鼠的细胞免疫功能而发挥抗MDR-TB的作用[13]。赵奎君等[14]研究显示，12种狼毒的乙醇提取物对Mtb具有不同的体外抑菌作用，其中以狼毒大戟根、大狼毒根的抑菌效果最明显。

三、黄芪

性温，入脾、肺二经，可补气固表、益气生血，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进淋巴细胞转化，诱导IFN-γ和白细胞介素的产生，提高机体免疫力。蔡青山等[15]应用黄芪注射液(每支含黄芪生药4 g)20 ml 溶于250 ml 10%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d，连用30 d，与常规化疗联用治疗50例MDR-TB患者(实验组)；并以50例进行常规化疗的MDR-TB患者作为对照组；实验组CD3+、CD4+T细胞水平及CD4+/CD8+比值显著增高，而CD8+T细胞水平显著下降；治疗4个月时，两组间胸部X线检查显示吸收率(62%，56%)、空洞缩小率(24%，20%)及临床症状改善情况差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗18个月时，实验组的痰菌阴转率(84%)显著高于对照组(62%)(P<0.05)；停药后随访1 年，实验组的复发率(12%)显著低于对照组(29%)(P<0.05)。由此可见，黄芪能够增强细胞免疫的功能，促进痰菌阴转，减少复发。

四、其他单味中药

刘菊秀等[16]应用绝对浓度法评价单味中药MDR-Mtb的体外抑菌活性，发现7种中药的抗菌活性分别为：连翘1∶6；射干1∶4；黄芩> 1∶10；夏枯草1∶4；地骨皮1∶2；百部1∶1；而鱼腥草无抑菌活性。

五、肺痨康

由百部、地黄、丹参、牡蛎、阿胶、麝香、冬虫夏草、玳瑁、鳖甲、北沙参、白芨、川贝母、熟大黄、猴头菇、桑白皮等20多味名贵中药构成的中成药肺痨康，具有祛痰止咳、散瘀生新、抗痨杀虫的功效。于虹[17]在对MDR-Mtb体外作用的研究中发现，肺痨康配伍组方后通过多靶点、多成分、多途径调节人体功能，反映出药物的双向性作用。而刘婷婷等[18]研究其对MDR-Mtb的抑菌效力发现，在中高剂量时，肺痨康对Mtb H37Rv标准株、耐利福平菌株、耐利福平+异烟肼菌株均有较好的抗菌、抑菌作用，尤其是对常见的耐多药结核分枝杆菌菌株效果更好。

中药复方制剂联合西药治疗MDR-TB的研究

中药复方制剂是在辩证施治基础上针对不同病症组成的方剂[19]，MDR-TB患者一般病程长，久治不愈，难治、复治患者居多；中医认为MDR-TB患者大多为阴虚或阴阳两虚型，因此，中西医结合治疗能获得最佳治疗效果。一方面依赖于化疗药物强有力的抗痨杀虫，抑制或杀灭Mtb；另一方面依靠中药全面调理阴阳气血、培元固本、止咳祛痰，从而提高患者机体免疫力，改善临床症状。近年来，许多中药复方制剂辅助化疗药物治疗MDR-TB患者提高了治愈率。

一、痰热清注射液

由熊胆粉、山羊角、金银花、黄芩、连翘等组成，具有清热解毒、抑菌、抗病毒、化痰的作用。程才莉等[20]观察了痰热清注射液联合抗生素治疗MDR-TB合并感染的疗效，随机选取62例耐多药合并感染的肺结核患者，将其随机分为治疗组和对照组，经过治疗发现，治疗组和对照组疗效的差异虽无统计学意义(P>0.05)；但治疗组体温恢复时间、咳嗽、咯痰症状缓解时间和肺部体征好转时间均明显短于对照组(P<0.05)。而且王琴和潘静[21]也发现，痰热清单用或与其他药物联合应用可以治疗多种疾病。痰热清可明显减轻耐多药合并感染的肺结核患者的临床症状和体征，可能与其清热解毒、抗菌、抗病毒、又能加强抗生素的杀菌作用有关，可以促进炎症向好性转归，提高抗生素疗效，同时又能延缓其耐药性发生。

二、参蛤散

由蛤蚧、人参组成，具有润肺止咳、滋肾填精、纳气止喘功效[22]，对于肺结核气阴两虚、咳嗽气急之证具有较好的治疗效果。李芳等[23]对参蛤散辅助西药治疗耐多药肺结核的临床疗效进行了观察，治疗6个月后，中西医联合治疗组痰菌转阴率和中医证候好转有效率明显高于单纯西药组(P<0.05)；9个月后，中西医联合治疗组病灶吸收有效率显著高于单纯西药组(P<0.05)；12个月后，中西医联合治疗组空洞闭合率显著高于单纯西药组(P<0.05)；而中西医联合治疗组药物不良反应率与单纯西药组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。由此可见，参蛤散辅助西药治疗MDR-TB效果显著，有助于改善临床症状，促进痰菌转阴、加快病灶吸收及空洞早期闭合。

三、结核灵片

主要由狼毒组成，主要有逐水祛痰、破积杀虫的治疗功效。丁原凤和付蔷[24]观察了抗结核药物化疗加结核灵片治疗耐多药肺结核的临床效果，比较对照组和治疗组患者肺结核症状的改善情况，结果显示：治疗组患者治疗后症状复发率、不良反应发生率、症状控制效果均显著优于对照组，疗效显著(P<0.05)。

四、百合固金汤

基本方为百合、白芍、当归、山药、甘草、桔梗、百部、生地黄、麦门冬、熟地黄、川贝母、太子参。阴虚火旺型患者加用黄柏、地骨皮、知母、银柴胡；阴阳两虚型患者加用龟板、紫河车、人参；气阴耗伤型患者加用黄芪、党参、炙甘草[25]。王书明[26]研究其联合化学药物治疗肺结核的临床疗效，治疗3个月后发现实验组患者病灶吸收显效28例(77.78%)，无效2例(5.55%)，有效6例(16.67%)，总有效率94.45%；对照组患者病灶吸收显效9例(25.00%)，无效10例(27.78%)，有效17例(47.22%)，总有效率72.22%。两组比较，实验组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。证明中药百合固金汤加减联合异烟肼等西药能够滋阴润肺、健脾益气、杀虫止咳，疗效显著。

五、双百抗痨合剂

由百合、茯苓、白术、桔梗、黄芪、白芍、百部、当归、生地黄、猫爪草、夏枯草，具有清肺热、杀虫、补气益肾、软坚散结、止咳祛痰、补血养血、调补脾胃、滋阴补肺等功效。现代药理学研究证实，猫爪草、百部、夏枯草等中草药均有抗Mtb的作用[27]。丁毅等[28]观察了双百抗痨合剂治疗MDR-TB患者的临床效果，结果显示：治疗组中病灶吸收好转率87.5%，痰菌转阴率为90.5%，其疗效均显著优于对照组(P值均<0.05)。双百抗痨合剂与西药联合治疗使患者免疫力增强，气血恢复，疗效显著优于单独进行西药治疗者。

六、肺泰胶囊

由百部、白芨、黄芪、川贝母和瓜蒌等组成的一种中药制剂，具有清肺杀虫、扶正祛邪、化痰散结、行气化瘀和清热化痰等功效。李庆安等[29]应用肺泰胶囊联合西药治疗41例MDR-TB患者，与41例进行常规抗结核药物化疗的MDR-TB患者比较，实验组总有效率(92.68%)显著高于对照组(73.17%)(P<0.05)，取得了很好的疗效。

七、黄芪胶囊

由黄芪、夏枯草、玄参、三棱等组成的中药复方，方中的黄芪、天冬、麦冬、野台参及玄参等具有补气滋阴的功效， MDR-TB患者的体质虚弱状况可得到改善；方中的夏枯草、白芷等有抑制Mtb生长的作用；三棱、莪术具有软坚散结作用, 可促进病灶吸收、修复；牛蒡子、川贝有良好的止咳化痰作用, 可明显减轻呼吸道症状；白术、云苓、鸡内金健脾胃、助消化, 从而减轻抗结核化疗药物的胃肠道反应。张立宏和马祥勤[30]应用黄芪胶囊联合抗结核化疗药物治疗46例MDR-TB患者8个月，与46例进行常规抗结核药物化疗的对照组比较，无论是患者的痰菌阴转率(84.8%，65. 2%)，还是胸部X线检查所见的病灶吸收有效率(91.3%，73.9%)、空洞闭合率(58.7%，37.0%)、症状好转率(54.4%，26.0%)都显著高于单纯进行抗结核药物化疗的对照组(P值均<0.05)；不良反应发生率明显低于对照组(24.0%，47.8%)(P<0.05)；治疗后2年复查，细菌学复发率显著低于对照组(3. 5%，19.2%)(P<0.05)。结果证明黄芪胶囊联合抗结核药物化疗对MDR-TB患者具有很好的近期和远期疗效。

八、养阴润肺汤

养阴润肺汤由天门冬、麦门冬、南沙参、生地黄、太子参、炙黄芪、五味子、百合、山萸肉、阿胶、山药、蜂蜜、白茯苓、炙甘草等组成，加减: 咳嗽甚酌加杏仁、桔梗、前胡；潮热骨蒸酌加银柴胡、地骨皮；盗汗甚酌加浮小麦、麻黄根、牡蛎；咯血酌加白芨、仙鹤草；胸痛酌加丝瓜络、郁金；食欲不振酌加神曲、鸡内金；便溏者酌减麦冬、生地黄用量，加炒白术。张志娟和周玉文[31]应用该方剂辅助抗结核药物化疗对40例MDR-TB患者治疗(为治疗组)1个月，40例MDR-TB患者进行单纯抗结核药物化疗为对照组；治疗组胸片病灶吸收率(45%)、痰涂片阴转率(47%)、痰培养阴转率(40%)、血红细胞沉降恢复正常率(52.5%)及CD3+和CD4+T细胞水平均显著高于对照组(分别为22%、20%、17.5%、30%)(P值均<0.05)，CD8+T细胞水平显著下降，提示养阴润肺汤能够提高MDR-TB患者的免疫力，具有显著的治疗效果。

九、其他

通过中医辩证加西医化疗的个体化治疗方案可攻补兼施，既抗痨杀虫，又提高免疫力。如王辉等[32]应用黄芪、川贝、薏苡仁、猫爪草、夏枯草、黄连、蛤蚧、制何首乌、白芨、土鳖虫、甘草、山药等制成水丸，联合抗结核药物化疗对16例MDR-TB患者进行治疗(治疗组)；对照组仅仅采用抗结核药物对14例MDR-TB患者进行治疗。治疗1个月时，治疗组87.5%的患者胸片显示病灶略有吸收，痰菌转阴率50%；对照组78.6%胸片显示病灶有吸收，痰菌转阴率35.7%。治疗2个月时，治疗组93.8%的患者病灶吸收，痰菌转阴率56.3%；对照组85.7%病灶吸收，痰菌转阴率42.9%。由此可见，该中药复方制剂有软坚散结、益气养精、调理补气、提高免疫力、增强化疗药物的杀菌作用，从而提高了MDR-TB患者的疗效。

中药治疗MDR-TB存在的问题和展望

中药治疗结核病已经有2000多年的历史，但随着疗效显著的异烟肼、利福平等化疗药物的发明，中药地位就处于尴尬的地位。随着耐药结核病的增多、合并人类免疫缺陷病毒感染、免疫抑制剂的应用和结核病患者老龄化等原因，使结核病治疗面临难题，中药再次进入人们的视野。中药制剂的开发与应用，为难治、复治MDR-TB患者带来了新的希望。近年来，中药药理学、中医学针对中药耐药问题的研究明显增多。目前的研究已证明，中西医结合治疗MDR-TB可以显著地提高耐多药结核病患者的临床治疗效果、减轻化疗药物的不良反应，明显缩短疗程。但中药辅助西药治疗MDR-TB仍存在很多问题：(1)中医辨证根据自己的临床经验，缺乏统一的、客观的分型标准，用药相对灵活；(2)西医对中医理论体系不了解、不认可，临床推广应用困难；(3)中药成分复杂，中药复方比单方更为棘手，目前对其治疗机制大多局限于体外抑菌作用和细胞免疫功能的研究，需进一步拓宽研究领域和内容；(4)中医药研究相对滞后，采用现代科学研究方法较少，也不够深入；(5)应该进一步研究确定中药的有效成分，开发新的中药剂型，明确中药对耐多药结核分枝杆菌抑制的量效关系。

总之，要攻克MDR-TB，中西医结合治疗是一条新路子，发挥中西医各自的优势也许能达到出乎意料的效果。因此，今后应引入现代科学方法加强中医药研究，使中医药在MDR-TB患者的治疗中发挥更大的潜能，实现规范化，更好地服务于临床。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015[R/OL].[2015-11-16]. 2015. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[2] Fitzpatrick C, Floyd K. A systematic review of the cost and cost effectiveness of treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Pharmacoeconomics，2012，30(1): 63-80.

[3] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010 年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志，2012，34(8):485-508.

[4] Zhao Y，Xu S，Wang L，et al. National survey of drug-resistant tuberculosis in China. N Engl J Med，2012，366(23):2161-2170.

[5] 陈燕，赵丽丽，孙庆，等. 耐多药结核分枝杆菌耐药相关基因突变特征分析. 疾病监测，2014，29(4):305-309.

[6] Du D，Cheng Z，Chen D. A new unusual delta11(12)-oleane triterpene and anti-complementary triterpenes from Prunella vulgaris spikes. Nat Prod Commun，2012，7(4)：501-505.

[7] 封亮，贾晓斌，陈彦，等. 夏枯草化学成分及抗肿瘤机制研究进展. 中华中医药杂志，2008，23(5)：428-434.

[8] 张明智，王小倩. 夏枯草提取物联合化疗药物对淋巴瘤细胞增殖的影响. 肿瘤，2009，29(10)：961-964.

[9] Han EH, Choi JH, Hwang YP, et al. Immunostimulatory activity of aqueous extract isolated from Prunella vulgaris. Food Chem Toxicol，2009，47(1)：62-69.

[10] 秦蕊. 夏枯草提取物对MDR-TB感染小鼠细胞免疫的调节作用.淮南：安徽理工大学，2013.

[11] 胡娟，陆军，秦蕊，等. 狼毒提取物对MDR-TB感染小鼠细胞因子的作用.中外健康文摘，2012，9(11)：46-47.

[12] 陆军，马帅，叶松，等. 中药狼毒提取物对MDR-TB感染小鼠细胞免疫的调节作用. 细胞与分子免疫学杂志，2012，28(12)：1279-1281.

[13] 田素英，梅全喜.狼毒类中药的研究概述. 时珍国医国药，2012，23(5)：1316-1317.

[14] 赵奎君，杨隽，张蒲芝. 5种狼毒大戟提取物对结核杆菌抗菌作用的比较. 时珍国医国药，2009，11(7)：589-590.

[15] 蔡青山，马海燕，丁卫民. 黄芪注射液对耐多药肺结核病人T淋巴细胞亚群的影响及疗效观察. 中国基层医药，2000，7(3)：209-210.

[16] 刘菊秀，李美月，陈辉. 7种中药抗耐多药结核分枝杆菌的实验研究. 中国社区医师(医学专业)，2011，13(26)：6.

[17] 于虹. 中药双向性作用及其相关因素探析. 中医药学刊，2003，21(4)：637.

[18] 刘婷婷，叶品良，王帅，等.“肺痨康”对耐多药结核分枝杆菌抑菌效力的体外研究. 光明中医，2008，23(10)：1453-1454.

[19] 孙钧，柴玲霞，杨树声，等. 耐药肺结核的中医辨证思路. 中医研究，2013，26(11)：1-2.

[20] 程才莉，曹琼，张成贵. 痰热清注射液联合抗生素治疗耐多药结核合并感染32例. 中国中医急症，2010,19(12)：2154，2188.

[21] 王琴，潘静. 痰热清注射液的药理作用和临床应用. 华北国防医药，2010，22(1)：41-43.

[22] 李淑云，王志远. 中西医结合治疗耐多药肺结核72例. 中国美容医学，2011，20(3)：404.

[23] 李芳，左美容，贺卫国. 中西医结合治疗耐多药肺结核60例临床分析. 中国医药指南，2013，11(1)：1-2，13.

[24] 丁原凤，付蔷. 观察抗结核化疗加结核灵片治疗耐多药肺结核的临床效果. 中国医药指南，2012，10(30):192-193.

[25] 孙传兴. 临床疾病诊断依据治愈好转标准.2版. 北京：人民军医出版社， 1998.

[26] 王书明. 中西医结合治疗肺结核36例. 中国中医药现代远程教育，2014，12(4)：54-55.

[27] 苗明三. 常用中药药理与临床. 北京：中国中医药出版社，1997.

[28] 丁毅，刘贵超，齐嵘. 双百抗痨合剂治疗耐多药结核病32例. 中国中医药现代远程教育，2012，10(15)：34-35.

[29] 李庆安，肖清华，杨芬，等. 肺泰胶囊与西药联合治疗耐药性肺结核的临床效果观察. 安徽医药，2012，16(10)：1504-1505.

[30] 张立宏，马祥勤. 抗结核药物联用复方黄芪胶囊治疗耐药肺结核的临床研究. 临床肺科杂志，2005，10(5)：665-666.

[31] 张志娟，周玉文. 中西医结合治疗耐药性肺结核病的临床观察. 临床肺科杂志，2011，16(10)：1546-1547.

[32] 王辉，毕丽鑫，赵磊. 中西药联合治疗难治性结核病的疗效观察. 临床合理用药杂志，2013，6(2C):73.

(本文编辑：薛爱华)

Research progress of traditional Chinese medicine in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUXiao，WUXue-qiong.

ArmyTuberculosisPreventionandControlKeyLaboratory,BeijngKeyLaboratoryofNewTechniquesofTuberculosisDiagnosisandTreatment,InstituteforTuberculosisResearch,the309thHospitalofChinesePLA,Beijing100091，China

WUXue-qiong,Email:xueqiongwu@139.com

China was one of 22 high tuberculosis (TB) burden countries in the world. The combination of anti-TB drugs was used to treatment the TB, but the current situation ofM.tuberculosisdrug resistance is severe. The effect of chemotherapy on multi-drug resistant TB (MDR-TB) is not good, and long-term chemotherapy is easy to produce serious adverse reactions. And traditional Chinese medicine treatment can inhibit or killM.tuberculosis, improve the body immunity, eliminate TB symptoms, reduce the adverse reaction of chemotherapy drugs. Traditional Chinese medicine may play an important role on the treatment of MDR-TB. Therefore, this paper briefly introduces the research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of MDR-TB in recent years.

Drugs, Chinese herbal; Tuberculosis; Drug resistance,bacterial; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.012

北京市十病十药研发项目(Z141100002214002)

100091北京，解放军第三〇九医院全军结核病研究所 全军结核病防治重点实验室 结核病诊疗新技术北京市重点实验室[刘晓(河北北方学院研究生部硕士研究生)、吴雪琼]

吴雪琼,Email: xueqiongwu@139.com

2015-11-06)