粪菌移植治疗肠道疾病新进展

张　磊

粪菌移植治疗肠道疾病新进展

张磊

粪菌移植是目前较为创新的治疗方法，已普遍用于菌群失调、炎症性肠病，难辨梭状芽胞杆的治疗，而在新的美学减重领域亦开始有新的尝试，全世界有较多报道治疗上述疾病的案例，本文从不同角度出发，介绍了目前粪菌移植治疗的新进展，同时指出了其现阶段发展所面临的问题。

1　粪菌移植

“粪菌移植”是一个古老而又现代的名词，在1700年前还只是个传说，约到公元300～400年间，即东晋时期，葛洪书著的《肘后备急方》（也称《肘后方》）记载用新鲜的粪汁或发酵的粪水可以治病：“饮粪汁一升，即活”［1-2］。虽然对于现代社会，古人的方法甚是可畏，但对于医学研究和进步而言，作用甚大。如今，可更清楚的认识到，在肠道微生物中，＞99%的是细菌［3］，“菌”对粪便中的微生物具有绝对的代表性，“饮粪汁一升”，实际上就是粪（便）微生态移植。如今，已有全新的方法和定义。以粪便液体悬液的方式将来自健康供体的胃肠菌群通过鼻胃管或鼻十二指肠管、胃镜或结肠镜、直肠导管灌肠等方式输入至患病个体肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的诊疗［4］。

另外，明代李时珍所著的《本草纲目》记载了多达二十多种用人粪治病的方法［5-8］，已经将粪菌移植提至新的高度，到了现代社会，粪菌移植在发达的西方得到发展。1989年Bennet等通过提取粪清液治愈溃疡性结肠炎。2003年美国国Aas等报道了用鼻胃管输入粪清液治疗复发性难辨梭状芽胞杆菌感染。2012年，Hamilton等用标准冻存粪菌实现粪菌移植并成功治疗了43例难辨梭状芽胞杆菌感染患者，成功率为95%。而张发明等［9］发表论文详细阐述了粪菌移植的从古至今及现代临床应用。

2　纳入与制备

2.1粪菌移植供者选择 粪菌移植，比输血要难的多，考虑的问题不仅是匹配与否，还应涉及肠道微生态平衡，所以选择的供体来源必须经过严格审查，搜索相关文献综合比较，纳入标准：（1）无胃肠道肿瘤、息肉、癌前病变等消化系统疾病。（2）无炎症性肠病（IBD）等免疫相关性病史。（3）无IBS等慢性肠道功能失调病史。（4）无免疫系统疾病史及未使用任何免疫抑制剂。（5）无任何传染病病史。（6）最近3个月内未使用抗菌药物以及其他导致肠道微生态紊乱的药物。（7）当前未进行任何抗肿瘤相关的药物和其他治疗。（8）当前无急慢性消化系统症状。相关粪便供体排除标准：（1）消化系统手术史。（2）糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病。（3）慢性疲劳综合征。（4）特异反应性疾病，如湿疹、哮喘和胃肠道嗜酸性细胞相关疾病等。（5）神经精神性疾病。（6）有旅游史、性行为史、手术史、输血史等可能增加传染性疾病发生的相关信息者［10-13］。

2.2粪菌移植途径 1700年前祖国医学采用了“饮粪汁”的做法进行“移植”，但对古人具体怎么“饮用”，饮用前后是否做过相关处理等信息未明确。如今社会有许多方法。文献报道，20世纪80年代末的人们采用最多是保留灌肠的方法，至90年代，因为内镜技术的发展，报道了多例经鼻胃管、胃镜、结肠镜和自控式灌肠方式进行粪菌移植。而国外Gough 等认为采取何种途径输注，应取决于病变部位以及所患疾病的特点［13-15］。Rachel Feltman等［16］在美国医学协会杂志中发表了一项研究，其将“粪菌排泄物”高度纯化后做成胶囊和口服片剂，用2个疗程的时间（前后各15d），即可以达到与以往相同的治疗成功率，整体花费预计在500美元左右，是内镜下标准治疗的1/6。

3　粪菌移植在现代疾病中的临床应用

3.1肠道菌群失调 肠道菌群失调可以引起多种疾病，比如肠易激综合症、慢性腹泻、慢性便秘、消化功能不良等，这些疾病常见于日常生活中，其涉及复杂的脑-肠轴、免疫系统和肠道微生态之间的互相作用，但目前这些疾病最根本的机理尚不清楚，同时印证了为何常规补充肠道活性菌药物治疗效果并不明显的原因［17］，因为仅补充几种菌类如乳杆菌类、布拉氏肠杆菌等，较难解决整体肠道菌群失衡的问题。而粪菌移植则是较好的选择。1989年，首次报道了通过肠镜粪菌移植治疗55例肠易激综合征和慢性便秘患者，效果显著［18-19］。田宏亮等［20］于2015年报道了使用FMT方法治疗慢传输型便秘20 例临床研究，随访期间疗效稳定，治疗至第8 周，共12例患者获得临床改善，7例患者获得临床治愈，临床改善所需时间为（10.9±4.9）d，且无任何不良反应报告。研究表明，FMT对肠道微生态有修复调节功能，有效改善肠黏膜通透性，激活肠道体液免疫反应合成IgA、IgG和IgM，降低肠腔内的pH值，增加细菌素或H2O2的合成以竞争性抑制病原菌的粘附和易位［21-24］，虽然目前临床对FMT治疗肠道功能紊乱缺乏长期随访及大量人群的调查研究，仍是一种可以选择的治疗方案。

3.2IBD IBD为病因不明的慢性非特异性炎症性疾病，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）为其两种主要表现形式，其病因与发病机制目前尚不清楚，可能主要与遗传、环境、免疫等因素有关。但目前肠道微生态的概念深入人心，虽尚未证实某种特定的微生物与IBD相关，但肠黏膜针对肠道共栖共生微生物群落的免疫应答异常，结合宿主遗传因素，有可能导致炎性肠病［25］。2012年，一项系统回顾研究分析了4l例炎性肠病患者，结果提示粪菌移植可使76%炎性肠病患者的消化系统症状减轻或消失，76%能够停用炎性肠病相关药物，63%从病情活动转变为持续临床缓解［26］。马嫦娥等［27］在2012年对一位29岁的年轻女性溃疡性结肠炎患者实施粪菌移植术，患者粪菌移植前其肠道细菌与正常人肠道细菌的相似度仅为10%，分别分阶段实施了三次FMT术，并在精心护理及家庭关爱等支持因素积极推动下，最终痊愈出院。来自奥地利维也纳医科大学内科胃肠病学和肝脏病学的Angelberger S 等［28］同样对5例患有溃疡性结肠炎的患者应用粪菌移植方法进行治疗，并成功证实具有抗炎并产生短链脂肪酸作用的普拉梭菌、卵形拟杆菌等在患者体内的定植可以有效治疗炎症性肠病。在克罗恩病方面，同样报道了Zhang等［29］通过FMT治疗1例合并有肠瘘及腹腔炎性包块的重症CD 患者，9个月的随访中，患者临床症状缓解，炎性包块消失。综合机制方面，粪菌移植后正常微生态菌群的建立，能阻断促炎因子的分泌，协同调节性T细胞分泌免疫调节因子，如IL-10 和TGF-β等，进一步调节Th1 和Th2反应，从而使其能发挥内环境稳态效应，阻止病原细菌的粘附、易位或产生抗菌物质抑制病原体菌种［30］。

4　粪菌移植的思考与未来

粪菌移植，在现代已非“饮粪汁一升，即活”可以概括，其包含菌群微生态、益菌定植、人文社会伦理等众多理念。而现代众多科学家们认为其是严重肠道菌群失调、慢性难治性肠病，尤其是复发性难辨梭状芽胞杆菌感染的最佳治疗方案［2］。但作者认为，治疗上粪菌移植达到的是泛移植科学领域下一个新的定义和突破，定义的是移植宏观化，不针对某一器官或者组织，而是整体移植；突破的是超越伦理范畴，在仅有现代科技条件下的优先尝试，即粪菌移植的标准化问题。而如何突破目前移植手段，胶囊化、冻干粉化、液剂化等目前药品常用形态用于粪菌移植，又会是一个新的问题，但是亟待解决。而且，可以清楚地认识到未来的医学前沿发展的宏观与微观的平衡，现代医学追求的是微观细致下达到宏观的目标。而未来，还需要解决更多问题，但从科学技术角度，粪菌移植是否适合每位患者，粪菌移植到底是由哪几种固定菌优先发挥治疗效应或者哪几种配伍下的化学效应产生更大能量，尚不明确。所以，粪菌移植不仅展现了人类-细菌全新的方式，更挑战了目前对健康卫生与疾病的观念［41］。

［1］张发明,李潘.粪菌移植:老故事与新未来.医学争鸣,2015, 1(2):17-21.

［2］张发明,范志宁,季国忠.粪菌移植的概念、历史、现状和未来.中国内镜杂志,2012,18(9):930-934.

［3］Qin J, Li R, Raes J,et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 2010, 464(7285): 59-65.

［4］李怀东,徐兴杰.粪菌移植临床试验的医学伦理探讨,实用医药杂志,2015,32(5):402-405.

［5］葛洪(东晋).肘后备急方(第二卷).天津:天津科技出版社, 2000:36.

［6］李时珍(明).本草纲目(第52卷).北京:华夏出版社,2001:1921-1923.

［7］Bowden TA Jr,Mansberger AR Jr,Lykins LE.Pseudomembraneous enterocolitis: mechanism for restoring floral homeostasis.Am Surg,1981,47(4):178-183.

［8］Eiseman B,Silen W,Bascom GS,et al.Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis.Surgery, 1958,44(5):854-859.

［9］李怀东,陈媛媛,王海艳,等.基于PubMed和EMBASE2008-2012年粪菌移植研究文献计量分析.中华医学图书情报杂志,2013,22(3):61-64.

［10］杨云生,王子恺.粪菌移植的研究进展.胃肠病学,2014,19(1):1-5.

［11］Vrieze A,Van Nood E,Holleman F,et al.Transfer of intenstinal mirobiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome.Gastroenteroligy,2012,143(4):913-913.

［12］Collins SM,Kassam Z,Bercik P.The adoptive transfer of behavioral phenotype via the intestinal microbioba,experimental evidence and clinical implication.Curropin Microboil,2013,16(3):240-245.

［13］李宁.肠道菌群紊乱与粪菌移植.肠外与肠内营养2014,21(4):193-195.

［14］Gough E,Shaikh H,Manges AR.Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent clostridium difficile infection.Clinical infectious diseases:an official publication of the infectious diseases society of America.Clinical Infectious Diseases,2011,53(10):994-1002.

［15］Aas J, Gessert CE,Bakken JS.Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clin Infect Dis,2003,36(5):580-585.

［16］Rachel Feltman.Pills make fecal transplants easier and cheaper. Washington Post,The,2014.

［17］Borody TJ, Khomts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Gastroenterol Clin Noah Am, 2011, 9: 88-96.

［18］戴婷,唐彤宇.粪菌移植的研究进展.华胃肠外科杂志, 2015,18(7):733-736.

［19］李宁.肠道菌群紊乱与粪菌移植.肠外与肠内营养,2014,21(4):193-196.

［20］田宏亮,丁超,龚剑锋,等.粪菌移植治疗慢传输型便秘20例临床研究.中国实用外科杂志,2015,35(8):873-875.

［21］弓三东,崔立红.粪菌移植在肠易激综合征中的研究进展.解放军医学院学报,2015,36(10):3-5.

［22］Ringel Y, Quigley EMM, Lin HC. Using probiotics in gastrointestinal disorders.Am J Gastroenterol,2012,S1:34-40.

［23］Pimentel M,Chang C,Lembo A,et al.Anti-vinculin antibodies :multicenter validation of diagnostic blood test for irritable bowel syndrome( IBS).Am J Gastroenterol,2013,108(S1):A1887.

［24］Aroniadis OC,Brandt LJ.Intestinal microbiota and the efficacy of fecal microbiota transplantation in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol(NY),2014,10(4):230-237.

［25］Ke S,Pham A,Bonczyk S,et al.Safety,tolerability,and clinical response after fecaundl transplantation in children and young adults with ulcerative colitis.J Pediatr Gastreenterel Nutr,2013, 56(6):597-601.

［26］Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review:faecal microbiota transplan tation in the management of inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther,2012,36(6):503-5l6.

［27］马嫦娥,彭南海,孙庆玲,等.1例溃疡性结肠炎患者行粪菌移植的护理.护理学杂志,2014,29(10):41-42.

［28］Angelberger S,Reinisch W,Makristathis A,et al.Temporal bacterial community dynamics vary among ulcerative colitis patients after fecal microbiota transplantation.Am J Gastroenterol,2013, 108(10): 1620-1630.

［29］Zhang FM, Wang HG,Wang M, et al. Fecal microbiota transplantation for severe enterocolonic fistulizing Crohn's disease. World J Gastroenterol,2013,19(41):7213-7216.

［30］陈玉霞,詹学.肠道菌群与炎症性肠病.中华临床医师杂志,2014,8(8):1561-1562.

［31］李怀东,陈媛媛,王海艳,等.基于PubMed和EMBASE2008-2012年粪菌移植研究文献计量分析.中华医学图书情报杂志,2013, 22(3):61-64.

［32］Brandt LJ,Aroniadis OC,Mellow M,et al.Long-term fllow-up of colonoscopic fecal mirobiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection.AM J Gastroeonterol,2012,107(7):1079-1087.

［33］Kim H.Chuong,Kieran C.O'Doherty, David M.Secko. Media Discourse on the Social Acceptability of Fecal Transplants. Qualitative Health Research, 2015,25(10):1359-1371.

［34］Oaklander,Mandy.Here's Why Europe Is OKing Fecal Transplants. Time com,2014:679-680.

［35］Preidt,Robert.Frozen as Good as Fresh for Fecal Transplants for Diarrhea.HealthDay Consumer News Service,2014.

［36］Van Nood E,Vfieze A,Nieuwdorp M,et al.Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostfidium difficile.N Engl J Med, 2013,368:407-415.

［37］Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls dietinduced obesity. PNAS,2013,10(1073): 9066-9071.

［38］闫哲,童南伟.减肥手术与肠道菌群.药品评价,2013,10(21):18-21.

［39］李怀东,徐兴杰.粪菌移植临床试验的医学伦理探讨.实用医药杂志,2015,32(5):402-405.

［40］Kim H. Chuong,Kieran C. O'Doherty,and David M.Secko,Media Discourse on the Social Acceptability of Fecal Transplants, Qualitative Health Research,2015,25(10):1359-1371.

［41］Kim H.Chuong,Kieran C.O'Doherty,David M.Secko.Media Discourse on the Social Acceptability of Fecal Transplants, Qualitative Health Research,2015,25(10):1359-1371.

310053 浙江中医药大学

3.3复发性艰难梭菌感染（CDI） 李怀东等［31］在基于PubMed 和EMBASE 2008～2012 年粪菌移植研究文献计量分析中明确指出，在粪菌移植治疗肠道疾病中，“艰难梭菌”和“治疗”等词出现频次最高，分别为55次和42次。由此可见粪菌移植在复发性CDI中的研究已相当热门，研究表明CDI的总体复发率为15%～25%［32］，所以科学家们迫不及待的寻求替代性治疗，但基于安全原因，粪菌移植在一些国家或地区治疗CDI中被严格限制，但Kim等［33］分别在2009及2011报道了91%（159患者）and 87%（166名患者）的治愈率。而研究表明，＞3次的复发性、难治性CDI，可谨慎考虑FMT代替抗菌药物治疗［34］。Preidt等［35］认为将新鲜冰冻“材料”移植给复发性CDI合并慢性腹泻症状的患者，可达到显著效果。Van Nood E等［36］量化了移植液与治疗有效率的对比，当粪便移植的质量＜50g时，可使CDI的复发风险增加4倍。根据粪便特性，所有捐赠的粪便将于250～500ml无菌0.9%氯化钠溶液中稀释，当粪菌液容积＞500ml时，97%的CDI患者得到缓解，＜200ml时仅80%得到缓解。

3.4美学与伦理 粪菌移植应用于美学上是医学界的一大突破，现代社会大量西方饮食方式的影响以及社交的增加，中国人的平均体重在2014年男女分别为66.2kg和57.3kg，相信在经济较发达的东部城市，此值将更高。如何帮助超重的人减肥，成为FMT一个新的挑战。文献报道，Amandine等对小鼠的肠道菌群进行研究，发现细菌A.muciniphila菌在控制肥胖和代谢疾病中起着重要作用，摄取高脂肪饮食的小鼠，肠道内A. muciniphila含量比正常饮食的小鼠少100倍。而对于健康的哺乳动物，细菌A. muciniphila占肠道菌的3%～5%［37］，而目前国际上普遍认为肥胖人群肠道内微生物与消瘦人群相比无论在细菌数量还是种类上均有明显差异［38］，如何让A. Muciniphila等疣微菌目得到控制，而让“减肥细菌”成功定植，虽然目前尚无明确研究，但粪菌移植的理念已经渗透，可为将来人们减肥提供参考。但粪菌移植存在多种伦理问题［39-40］。总之，粪菌移植在新领域具有强有力空间，但其中的伦理问题需要公众在日后的研究和发展中得以接受。