2016国际肝移植年会纪要

贾俊君 周燕飞 俞浩 耿磊 徐骁 王伟林 郑树森

·会议纪要·

2016国际肝移植年会纪要

贾俊君1,2周燕飞1俞浩1,2耿磊1,2徐骁1,2王伟林1,2郑树森1,2

2016国际肝移植年会于2016年5月4日至7日在韩国首尔隆重召开。本次会议共收到来自全世界43个国家623篇摘要，共计2 000余位来自世界各地的代表参加。会议内容涵盖肝移植相关各个领域：活体肝移植、免疫抑制剂使用、供肝捐献与分配、儿童肝移植、肝癌等恶性肿瘤肝移植、肝移植预后、移植并发症、肝癌介入治疗、肝移植相关基础研究等。本文介绍的研究进展均来自会议专题发言或口头汇报。

1 Rising star

Rising star部分是每年国际肝移植年会的重头戏，会议主办方从全世界投稿摘要中层层筛选，选出6篇兼具创新性及实用性的摘要评为Rising star。2016国际肝移植年会6位Rising star汇报内容如下。

浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士团队凌琪医师着眼于肝移植术后新发糖尿病这一棘手问题，通过检测213例肝移植病例供肝微RNA(microRNA)水平并结合临床预后资料进行分析，发现供肝microRNA水平尤其是microRNA-181与肝移植术后新发糖尿病密切相关，其通过肝糖原合成及胰岛素抵抗调节糖稳态。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心Kalisvaart对心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)肝移植术后急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)高发生率(超过50%)现象进行研究，回顾性分析DCD供肝热缺血时间与AKI的关系，发现功能性热缺血时间[血氧饱和度<80%或平均动脉压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)到心脏停跳的时间]而不是绝对热缺血时间(心脏停跳至冷灌注开始的时间)显著影响肝移植术后AKI发生率。英国伯明翰大学医院Rajanayagam通过多中心、大样本、回顾性分析研究了儿童肝移植术后血清自身抗体与慢性肝炎、移植物纤维化的相关性，纳入467例儿童肝移植病例，随访时间超过10年，结果证实肝移植术后慢性肝炎和移植物纤维化与自身抗体密切相关，激素可改善慢性肝炎但无法预防术后移植物纤维化。中山大学附属第一医院赵强医师着重关注了肝脏缺血再灌注损伤，通过70%肝脏缺血模型证实法尼酯衍生物X受体通过自噬减轻肝移植缺血再灌注损伤。香港大学Li利用257例临床肝移植标本及干扰素诱导蛋白10(interferon inducible protein 10，IP10)和CXC趋化因子受体3(CXC motif chemokine receptor 3，CXCR3)敲除小鼠肝移植模型，证实肝移植术后IP10/CXCR3介导的调节性T细胞迁移对肿瘤复发有促进作用。加拿大多伦多总医院Sapisochin针对肝内胆管癌能否进行肝移植问题进行了研究，回顾性分析了2000年1月至2013年12月世界范围内18个移植中心81例胆管癌行肝移植的病例，发现“早期”肝内胆管癌(主要指单个肿瘤直径小于2 cm)可以作为肝移植适应证。

2 活体肝移植

Song等对350例ABO血型不合的活体肝移植受者进行单剂利妥昔单抗和血浆置换的脱敏方案处理，其累积3年移植物和受者存活率分别为88.7%和93.1%，累积3年无原发性肝癌移植物和受者存活率分别为79.7%和88.7%。可见ABO血型不合活体供肝可有效扩大供肝池，有望成为解决供肝短缺的可行途径。Kim等回顾性分析了首尔大学医学中心1999年至2015年69例腹腔镜下活体半肝切取术，包括7例2D手辅助腹腔镜手术(HALS)，30例 2D腹腔镜结合开放术(Hybrid)和切口最小化3D腹腔镜手术，结果显示与Hybrid和HALS相比，3D腹腔镜手术并发症发生率显著降低；3D腹腔镜手术可帮助优化手术视野，减少手术并发症，提高供肝质量。Pomfret等研究也证实了腹腔镜活体供肝切取术是一种安全、有效的式术，可帮助缩短住院时间，减小麻醉剂量，减少伤口感染与疼痛，保护移植肝功能。

3 免疫抑制剂

免疫抑制剂的优化可有效减少并防止肝移植术后急性排斥反应和晚期移植物失功发生。Luca等报道了96例肝移植受者他克莫司减量的研究(2次/d减少至1次/d)，术后1、3、6、12、24、36、48、60个月受者肝肾功能没有显著差异，术后36个月葡萄糖水平显著降低；受者依从性提高至63%，并且90%的受者认为他克莫司减量后，生活质量有明显提高。Kim等对91例肝移植受者的观察得到了同样的结论，他克莫司减量(2次/d减少至1次/d)可有效抑制排斥反应，并减少免疫抑制剂相关不良反应。Fischer等对36例长期使用依维莫司联合CNI的肝移植受者进行有计划的免疫抑制剂撤除，尽管撤除初期排斥反应发生率明显增高，但其长期预后显示并未增加移植物失功和死亡等风险。Li等报道了576例移植术后早期使用西罗莫司的肝移植受者，发现蛋白尿与肾功能、受者生存率具有一定相关性，蛋白尿量较高的受者，其预后较差，肾功能和生存率也会受到影响。

4 儿童肝移植

Neelam等回顾性研究发现，对于因遗传代谢性疾病行活体肝移植的受者，术前明确原发病、多学科综合治疗以及手术时机的选择对于预后相当重要，例如对肝豆状核变性患者术前进行血浆置换等。腹腔内胶囊化的原代肝细胞移植是目前治疗儿童急性肝衰竭的一项新兴治疗手段，Raquel等对间充质干细胞联合原代肝细胞移植促进肝细胞活性的机制展开了研究，发现间充质干细胞内的线粒体可以通过隧道纳米管转导至肝细胞，参与细胞间信号的传导。Joao 等对儿童活体肝移植后肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis, HAT)的危险因素进行了研究，发现术中HAT、移植物与受者质量比<1.1%是肝移植术后HAT的独立危险因素，趋势分析显示近十年HAT发病率明显下降，与此同时双肝动脉吻合技术的应用也逐年增多，推测双肝动脉吻合对预防术后HAT有一定的作用。Kasai手术是治疗儿童胆道闭锁的一项常见策略，Neelam研究了先期Kasai手术是否会增加肝移植手术的难度，其回顾性分析了58例因胆道闭锁行活体肝移植术的儿童病例(其中38例行先期Kasai手术)，结果显示两组受者生存率无统计学差异，但是Kasai术后再行肝移植的受者更易出现术后胆道、血管并发症。

5 恶性肿瘤

浙江大学医学院附属第一医院杨喆等综合运用术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比例(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和血小板与淋巴细胞比例(platelet to lymphocyte ratio，PLR)建立了一个新型的肝癌肝移植预后预测模型，发现术前高NLR、PLR(NLR≥3、PLR≥100)的受者预后较差；同时，对于肝移植术后肿瘤复发的患者，如果NLR、PLR不高，则行根治性手术切除复发病灶能获得满意的预后。肝硬化肝癌患者的血液呈高凝状态，导致门静脉血栓的发生率升高，Alberto等发现这可能与肝硬化肝癌患者血液中循环微粒的改变有一定关系，血液中循环微粒的升高包括annexin V、E-selectin等，会增加血栓形成的风险。Aloysious等发现，对于超过“加州大学旧金山分校(UCLA)标准”的肝癌患者，如果肿瘤分化良好且无肿瘤相关症状，行肝移植治疗也能取得较好的疗效，特别是那些对于过渡期治疗反应性较好、甲胎蛋白<400 ng/mL的患者。Charlotte等对肝癌肝移植后肿瘤复发评估模型进行了探索，模型纳入了肿瘤数量、最大肿瘤直径、肿瘤分化情况、微血管浸润、肿瘤负荷(单叶或者双叶)等变量，对肝癌复发风险能够做出可靠的预测；对于高复发风险的受者，肝移植术后继续进行抗肿瘤综合治疗尤为重要。Nobuhisa等研究了日本活体肝移植术后受者新发恶性肿瘤的情况，发现在日本前3位的新发肿瘤分别为淋巴瘤、白血病以及中枢神经系统肿瘤，这与西方国家的情况有所不同，具体原因需要进一步研究。

6 肝移植预后

Vitale等对156例肝癌复发患者进行腹腔镜下消融或者补救性肝移植，所有患者均为“米兰标准”内的肝癌、肝硬化，肝功能Child分级 A～B级(不适用肝切除或经皮消融手术)，结果显示两组1、3、5年生存率并无显著差异，利用腹腔镜消融术或许可减少对移植器官的需求。Vitale等通过Cox回归模型对9 135例肝癌肝移植受者和25 890例非肝癌肝移植受者进行术后生存分析，对15 605例等待肝移植的肝癌患者和85 229例等待肝移植的非肝癌患者进行危险因素分析，利用由该模型得出的终末期肝病评分相关风险评估5年生存受益，发现肝癌患者肝移植术后5年生存受益时间高于非肝癌患者，该报告的大数据分析方法可能为提高器官分配公平性提供新策略。

7 肝移植基础研究

浙江大学医学院附属第一医院丁元医师等对小鼠肝移植中免疫豁免的机制进行了研究，发现可能与肝移植中异系小鼠来源的间充质干细胞促进了受体小鼠骨髓来源的免疫抑制细胞增殖与活化，从而调节免疫、诱导免疫耐受。浙江大学医学院附属第一医院黄鹏飞博士等研究发现线粒体融合蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)通过抑制低氧诱导因子-1α的表达，减少缺氧诱导的索拉非尼耐药，Mfn2与索拉非尼联合用药能够进一步优化肝癌全身治疗策略。Liu 等发现腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate -activated protein kinase，AMPK)的活化能够减少小鼠脂肪肝供肝肝移植的缺血损伤，机制与AMPK/活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)信号通路促进线粒体形成及加速电子传递链呼吸速率有关。Zhou等发现降低糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)磷酸化水平能够减少缺血再灌注损伤，但另一方面增加了肝脏的免疫反应，机制可能是GSK3磷酸化水平下调促进抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL的表达，同时促进TNF-α的表达；进一步研究靶细胞特异性的抗GSK3药物或许能获得更好的肝脏保护作用。Ma等发现IP10及其受体CXCR3敲除的小鼠肝脏再生能力明显下降，证实IP10和CXCR3在肝脏再生中具有关键作用。

8 肝移植并发症及扩展边缘供肝

Jegadeesan针对肝移植后胆道狭窄问题进行了研究，通过回顾性分析2012年9月至2015年10月印度Indraprastha Apollo医院932例活体肝移植病例，发现右半肝移植较左半肝移植胆道狭窄发生率更高，经皮经肝胆道引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是活体肝移植后胆道狭窄的有效处理方式，且PTBD失败后仍可以进行肝肠吻合术。针对供肝短缺问题，意大利Ghinolfi通过病例对照研究比较了老年组(70岁以上，515例)供者和标准组(18～69岁，692例)供者供肝对移植预后的影响(中位随访时间5年)，发现老年组移植受者在二次移植率、血管及胆道并发症方面与标准组受者并无差异，但是老年供肝增加移植物失功的发生风险。南京医科大学孙倍成也瞄准供肝短缺这一世界性难题，回顾性分析了该中心2012至2015年8例肝脏良性肿瘤切除部分作为恶性肿瘤患者肝移植供肝的特殊病例，发现血管瘤肝右叶可以用于成人肝移植，但需谨慎。

9 结 语

国际肝移植年会是国际肝移植协会(International Liver Transplantation Society，ILTS)主办的世界范围内规模最大的肝移植会议，每年举办1次，旨在为肝移植领域相关的外科医师、麻醉医师、重症监护医师、供肝获取人员、医技人员及科研人员等提供学习、交流的平台，促进肝移植相关技术的推广及规范应用。本次ILTS年会世界各地肝移植领域大师们齐聚首尔，针对当下热点问题如活体肝移植、儿童肝移植及免疫耐受诱导等进行深入讲解、汇报，为青年医师、学者提供了学习平台，既有利于培养青年一代肝移植医护人员，也有利于进一步推动肝移植事业健康、规范发展。

(本文编辑：鲍夏茜)

贾俊君, 周燕飞, 俞浩, 等. 2016国际肝移植年会纪要[J/CD]. 中华移植杂志：电子版, 2016, 10(3):141-143.

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.03.011

310003 杭州，浙江大学医学院附属第一医院卫生部多器官联合移植研究重点实验室1，肝胆胰外科2

郑树森, Email: zyzss@zju.edu.cn

2016-06-20)