林奇综合征诊疗进展

李小会 赵文婕 刘变英

•综述•

林奇综合征诊疗进展

李小会 赵文婕 刘变英

林奇综合征是一种由错配修复基因突变造成的遗传性结直肠癌综合征，属常染色体显性遗传病，过去又称遗传性非息肉病性大肠癌，约占全部大肠癌的5%～15%，错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定是其分子遗传学基础。近年来随着分子生物学的进展，林奇综合征的诊断及治疗越来越受到人们的关注，本文就林奇综合征的诊断与治疗进展做一综述。

结直肠肿瘤；治疗；林奇综合征；错配修复基因；诊断

林奇综合征是一种由错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变导致，易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的常染色体显性遗传病。包括已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，过去多称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发率，现许多学者和机构提倡重新命名为“林奇综合征”更合适［1］。作为大肠癌的一个重要临床亚型，林奇综合征约占全部大肠癌的5%～15%，其外显率为50%～60%。国内20世纪80年代末才有林奇综合征的概念，90年代初临床上逐渐出现一些林奇综合征病例的临床报道，随着对这一疾病的不断认识，越来越多的家系被发现，新的诊断及治疗不断发展，本文就目前林奇综合征诊疗进展做一综述。

一、林奇综合征的历史

1895年，美国病理学家Warthin发现他的女裁缝家庭的许多成员死于肠道或女性生殖器官的肿瘤。根据其家族史，Warthin于1913年发文将该家系称为“癌易感家族”，1966至1967年Creighton大学医学院的Henry Lynch先后报道了8个遗传性癌家系的发病情况，并总结出其临床特征：恶性肿瘤部位分布广泛，多原发癌多见，结肠癌和子宫内膜癌发生率明显高于普通人群，由于当时对于家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，FAP）的认识己经非常清楚，Lynch认为这些家族不同于已报道的FAP及Gardner综合征，其大肠癌不是由息肉发展而来。Lynch将这种不同于FAP的遗传性癌家族称为“癌家族综合征”，1984年Boland将之命名为林奇（Lynch）综合征，将家族中仅发生大肠癌的家系称为Lynch Ⅰ型，既发生大肠癌又发生其他肠外肿瘤的家族称Lynch Ⅱ型。1991年国际HNPCC协作组确定了林奇综合征诊断的Amsterdam标准。1993年芬兰赫尔辛基大学的Paivi Peltomaki首先确定林奇综合征致病位点在2P 16～17，并分析了微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）在林奇综合征发病中的作用。尽管当时Peltomaki并没有确定该位点就是MMR基因的位点，但作为先行者，他的工作为林奇综合征分子生物学机制的研究指明道路。后继的研究者很快确认MMR家族在林奇综合征发生中的价值，并将分子生物学的理论和研究成果应用于临床实践中。国内对于林奇综合征的报道始于1957年。

二、林奇综合征的发病机制

林奇综合征是如何发生的呢？不同的肿瘤可能有不同的遗传传递方式，而遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。在基因的正常调控下，人体细胞处于正常的分裂、增殖、分化过程中，而细胞中的遗传物质DNA也不断复制并传给子代细胞。但DNA复制的过程也会出错，使子代细胞获得错误的遗传信息。当DNA复制出错时，“错配修复基因”就会被激活，表达出错配修复蛋白，对错误复制的DNA进行“纠错”。目前研究证实MLH1，MSH2，MSH6和PMS2，这4个错配修复基因是人体内DNA复制过程中的最主要的纠错“警察”，这4个基因，现代医学把它们统称为“错配修复基因”。当这4个基因出现遗传缺陷，就相当于缺少了DNA复制过程中的纠错“警察”，会导致错配修复蛋白不能表达或表达减少。那些在DNA复制过程中出现的错误得不到及时纠正，错误就会不断传给子代细胞并积累，最终启动子代细胞的癌变过程，林奇综合征患者就是因为存在上述4个纠错基因部分或全部的变异或缺失，导致了肿瘤的发生，不仅可以引起大肠癌，也可引起子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑癌、胆管癌及皮肤癌等大肠外恶性肿瘤。因此遗传因素在林奇综合征发生中具有决定性因素，及时诊断林奇综合征并进行家系调查，做好疾病的早预防、早诊断及早治疗，对降低患者及其家族中大肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关肿瘤的发生率、死亡率具有重大意义。

微卫星（microsatellites）又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列，重复单位一般由1～6个核苷酸组成，重复次数不超过60次，具有高突变性。DNA在复制过程中，尤其是微卫星，可能会出现碱基错配等错误，这些错误累积起来并一代代的传递下去，最终会产生基因突变进而导致细胞癌变。这种在DNA复制过程中产生的一些简单重复序列的插入或缺失，被称为微卫星不稳定性［2］。大多数林奇综合征家系（85%～90%）检测到的是MLH1和MSH2突变，剩余的10%～15%的家族存在MSH6的突变，少数存在PMS2的突变［3］。同时，已有研究表明：绝大多数林奇综合征都具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的现象［4］。所以通过检测MSI对林奇综合征筛查成为可能。

三、林奇综合征临床特征

林奇综合征的患者一生中患结直肠癌的可能性约为80%［5］。发病年龄偏小，平均为45岁，明显低于散发性结直肠癌的平均年龄60岁，并且发病年龄随着遗传代数的延续逐渐年轻化。林奇综合征患者的结肠癌大多好发于近端结肠，70%～85%的肿瘤位于结肠脾区近端［6］。而散发性大肠癌多发于乙状结肠及直肠段。同时性或异时性多原发癌发生率明显高于散发性结直肠癌，54%～61%的患者会发生第二种原发肿瘤，15%～23%的患者会发生三种或更多的原发肿瘤［3］。发生于大肠以外器官的原位癌以子宫内膜癌、肾癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌多见。我国、日本以及韩国等肠外癌以胃癌为主，而西方国家则以子宫内膜癌为主，这种差别可能与生活环境、种族和基因类型有关。如果林奇综合征患者在发现第一处结直肠癌时未进行结肠次全切除术或全切术，那么其在10年内发生另一处原发性结直肠癌的几率大概为25%～30%［7］。尽管这类患者容易出现多发原位大肠癌，但是其生存率却明显高于其他的结直肠癌患者。患林奇综合征的女性一生中患子宫内膜癌的可能性约为20%～60%，子宫内膜癌平均诊断年龄约46～62岁。子宫内膜癌是女性林奇综合征患者最常见的肠道外肿瘤，有些学者研究发现女性林奇综合征患者发生子宫内膜癌的几率大于或等于其发生结直肠癌的几率［3］。大量的证据显示林奇综合征患者的亲属在70岁以前患结直肠癌的可能性女性为35%，男性45%。其亲属在70岁以前患其他肿瘤（包括子宫内膜癌、胃癌和脑瘤）的可能性女性为22%，男性34%［8］。

四、林奇综合征的病理学特征

林奇综合征具有特异性的组织病理学特征，比如黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样生长的癌、低分化癌、Crohn′s病样的反应以及肿瘤区域过多的淋巴细胞浸润［9］。林奇综合征其关键特征是加速致癌作用，一个微小的结肠腺瘤可以在2～3年的时间形成结肠癌。而散发性结肠癌需要6～10年。进一步研究发现林奇综合征的相关结肠癌的病理学是含双倍体DNA［10］，一种黏液过度和低分化的细胞类型，绒毛成分和淋巴细胞性浸润［11］。与散发性结肠癌病人相比，林奇综合征病人的肿瘤细胞及淋巴细胞性浸润可能有利于病人的生存［12］。在林奇综合征相关的结肠癌中也发现了印戒细胞特征，而这一特征在家族性腺瘤性息肉病相关结肠癌和散发性结肠癌中是不经常出现的［13］。

五、林奇综合征诊断

早在20世纪90年代，国际上先后提出阿姆斯特丹标准-Ⅰ（1991年）及阿姆斯特丹标准-Ⅱ（1999年），阿姆斯特丹标准-Ⅰ是基于家族史来诊断的，认为符合以下几条可诊断为林奇综合征：（1）家族中至少有3例或3例以上的大肠癌病人；（2）其中至少有1例病人为其他2例的一级亲属；（3）家族中至少在连续2代发生大肠癌；（4）家族中至少有1例患者的发病年龄低于50岁；（5）排除家族性息肉病。由于此标准过于严格，且不包括大肠外肿瘤的特征，因而会导致大量病例的漏诊。因此，于1999年进行了修订，称为阿姆斯特丹标准Ⅱ，将与HNPCC相关的肠外肿瘤纳入了诊断标准，即家族中至少有3例以上患林奇综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑癌、胆管癌及皮肤癌）［14］。但经过后来的临床实践发现，这两个标准均过于严格：强调必须连续2代至少3人患有大肠癌或者林奇综合征相关肿瘤，这样的标准漏诊率高，使一些本属于林奇综合征但尚未出现2代3人以上患有相关肿瘤的家系成为漏网之鱼，以至于这些患者亲属存在患癌症的潜在风险但未能及时发现。后来又提出相对宽松的日本标准、贝斯特（Bethesda）标准，但这些标准又过于宽松，误诊率高，将一些散发型大肠癌也纳入其中，使其亲属陷于“会得癌症”的不必要担心之中。上述标准之所以漏诊率或误诊率高，是因为这些标准都建立在家族史、既往病史基础之上，本身就存在被动性和一定的漏诊率、误诊率。根据中国国情，计划生育政策的实施，使得大部分家庭属三口之家，通过家族史分析林奇综合征将使得漏诊率增多。1996年美国国家癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）提出了贝斯特标准，2004年又进行了修订。修订的贝斯特标准认为符合以下条件者应该考虑为林奇综合征：（1）首次发病年龄＜50岁的结直肠癌病人；（2）有同时性或异时性结直肠癌或其他林奇综合征相关肿瘤的病人（不论年龄）；（3）年龄＜60岁，有结直肠癌且组织学检查提示高度微卫星不稳定性（MSI-H）的病人；（4）至少1例一级亲属有结直肠癌或林奇综合征相关癌症，且在50岁之前诊断；（5）在2例一级或二级亲属有结直肠癌或林奇综合征相关癌症（不论年龄）［15］。阿姆斯特丹标准对于林奇综合征诊断的敏感性较低（28%～45%），而特异性较高（99%）；而贝斯特标准敏感性较高（73%～91%）而特异性较低（77%～82%），这两种标准对于诊断林奇综合征均缺乏可靠性［16］。目前公认的最准确最可靠的诊断林奇综合征的方法是MMR基因检测，起主要作用的MMR基因共有4个，分别是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。癌症的主要特征是微卫星不稳定，即在微卫星重复区域发生串联重复区域的改变。MMR基因检测由于费用非常昂贵，因此在进行基因检测前应该进行初步筛查。林奇综合征相关的初步筛查性检测包括MSI检测、免疫组化检测以及BRAF基因突变检测。

六、林奇综合征筛查

对林奇综合征的筛查包括两个方面：一方面是对于那些已知为突变基因携带者但并未发现结直肠腺瘤的林奇综合征患者，进行筛查可以早期发现结直肠癌，最佳的筛查方式为定期的肠镜检查。目前研究发现，MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大。有40%～80%可能患结肠癌，25%～60%可能患子宫内膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、胆道系统癌。其中，结肠癌和子宫内膜癌最为常见。美国国家癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议在20～25岁开始肠镜检查，或者如果其家人在20～25岁前患林奇综合征相关肿瘤，则应在最早诊断此疾病的前2～5年开始检查肠镜，而且每1～2年进行1次检查。如发现大肠腺瘤，予以摘除。散发型大肠癌由腺瘤到癌变的过程一般需要8～10年，但林奇综合征相关基因变异者这个过程仅2～3年。1～2年的时间间隔可以保证在腺瘤癌变前给予及时肠镜下切除，避免大肠癌的发生。同时对于确诊的林奇综合征妇女，基于个人意愿，在没有生育要求的情况下可严格按照NCCN指南的推荐，考虑预防性子宫切除和双侧卵巢输卵管切除。如果患者不愿预防性手术，则建议25～35岁开始每年进行子宫内膜活检、阴道超声检查以及CA125筛查。同时NCCN建议：从30～35岁开始每3～5年检查一次胃十二指肠内镜以排除胃癌；从25～30岁开始每年进行尿液检查以排除泌尿系统肿瘤；从25～30岁开始每年进行神经系统体格检查以排除中枢神经系统肿瘤。只要做到针对性的定期、全面的检查，采取必要的预防措施，避免林奇综合征的发生是完全可以的。另一方面，新诊断结直肠癌患者应推荐筛查林奇综合征。林奇综合征是结直肠癌最常见的遗传形式。癌症患者筛查林奇综合征的方案包括微卫星不稳定性检查，约有15%的结直肠癌病例表现为阳性，而林奇综合征病例中的阳性比例则高达89%；免疫组化染色方法，它与微卫星不稳定性阳性的相关程度为96%；以及甲基化检查，它可检出非遗传性的后天甲基化位点，约20%与林奇综合征相关。遗传性结肠癌合并息肉的诊断首先应该确定息肉的数目。超过10个息肉的患者可能为多息肉病综合征。若结直肠息肉的数目少于10个则应考虑林奇综合征、X型家族性结直肠癌综合征或MYH相关性息肉病。这组疾病可根据遗传路径的不同而进一步分类为染色体不稳定性疾病（85%）或微卫星不稳定性（15%）疾病；在后一组患者中，有2%～3%为林奇综合征，其余则是微卫星不稳定性阳性患者。确诊林奇综合征最有效的方法是基因检测，针对林奇综合征基因检测在美国已大规模开展；通过检测，美国结直肠癌的发病率从1975年的60.5/10万人群降到2005年的46.4/10万，在1990至2007年间，结直肠癌的死亡率降低了大约35%。美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）建议所有的大肠癌患者入院后均应做林奇综合征基因检测，阳性患者直系亲属做相应的MMR基因检测，对于遗传了基因突变的亲属及时给予健康干预，做到早预防、早治疗。2013年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会报道：依据临床诊断标准，约20%～30%的林奇综合征阳性患者漏诊，分子诊断是确诊林奇综合征最有效的方法。结直肠癌患者检出林奇综合征将对疾病的后续管理具有重要意义，包括对其他恶性肿瘤的筛查。这些患者首次诊断后10年内出现第二原发结直肠癌的风险为16%到30%。因此，NCCN指南对于合并或不合并林奇综合征的结直肠癌患者术后监测完全不同。合并林奇综合征的患者应终生每1到2年行一次结肠镜检。而对于不合并林奇综合征的结直肠癌患者，则推荐根据检查结果，于癌症诊断后1年、1到3年间、3到5年间接受结肠镜检查。林奇综合征患者患其它癌症的风险也更高，年龄不到70岁的女性患者子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为15%～60%和1%～24%（根据林奇综合征相关错配修复基因）。相比之下，普通人群患子宫内膜癌和卵巢癌的风险分别为2.7%和1.6%。目前，我国还没有就林奇综合征患者的监测措施达成共识。

七、林奇综合征治疗

在临床上确诊的林奇综合征患者有以下4种情况，针对不同患者治疗原则有所不同：（1）单纯的MMR基因突变携带者，通过错配修复基因检测等确诊为林奇综合征，目前未患病者，预防为主，应根据基因检测的类型确定高发疾病，进行及时监测，做到早预防、早诊断及早治疗。林奇综合征主要是MMR类的4个基因的突变造成的，不同基因突变导致的肿瘤有所不同。MLH1基因杂合突变表型是“典型的林奇综合征”，平均发病年龄43～46岁，结直肠癌优先，其他非结肠癌的发病频率小于MSH2突变，具有MSI现象［17］。MSH2基因杂合突变表型是“典型的林奇综合征”，平均发病年龄43～46岁，但是其主要是非结肠肿瘤，是林奇综合征变种Muri-Torre的主要突变类型［18］。MSH6基因杂合突变更易发展为非典型的林奇综合征，患有子宫内膜癌概率高（平均发病年龄大于50岁）［19］，并且MSI水平低，甚至没有MSI特征［20］。PMS2基因杂合突变可能包含过度的结肠息肉，易形成结肠癌，相比其他突变癌症发病率较低，且具有MSI特征，但是有时没有家族史或者发病年龄晚［21］。具体筛查建议如前所述。是否需要行预防性手术，应个体化分析。多数学者认为，对于55岁以上的林奇综合征女性患者，可以同时切除子宫和附件，以避免女性生殖器官的多原发癌的发生。但是林奇综合征的生殖系统肿瘤发病早，如果过早切除会严重影响患者的生活质量。目前对于绝经后的女性患者可在进行其它手术时同时切除子宫和附件。结直肠肿瘤高危人群，预防性全结、直肠切除术后患者生存质量明显下降，进行预防性全结、直肠切除普遍持否定态度；（2）已经确诊的Lynch综合征患者，新发生大肠癌或其他相关肿瘤。有文献报道这类患者10年内40%会发生第二处的原发大肠癌［1］。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术［22］。但是全结肠切除，尤其是全大肠切除，必然引起患者术后生活质量的下降。因此，临床医生应向患者充分交代手术风险，可以根据患者的具体情况采取个性化手术方案。对术后病理提示需要辅助化疗的Lynch综合征大肠癌患者，有MSI表现的大肠癌对5-Fu治疗无效，而对于伊立替康敏感，但目前对这类患者应用何种化疗药效果更好尚无定论［22］；（3）行结、直肠癌手术，术后确诊为Lynch综合征。对于结、直肠癌术后确诊的林奇综合征患者，专家建议对保留的大肠，定期进行结肠镜检查，发现有腺瘤癌变倾向时及早进行根治性手术，防止癌变发生；（4）行妇科或其他器官相关癌症手术后确诊为Lynch综合征，目前这方面经验不多，尚无一致意见。

林奇综合征的药物治疗目前可选择的药物有限，临床流行病学的动物实验表明，选择性环氧化物酶COX-2受体的阻滞剂可以有效预防FAP发生大肠癌，且胃肠道毒副作用较低。近年来研究表明，阿司匹林可以预防HNPCC家系中的肿瘤发生，但其作用机制不是通过抑制COX表达发生作用，而是通过调节错配修复基因的表达发生作用。但对于阿司匹林在抑制HNPCC中的作用不十分清楚，需要进一步研究。近期，来自英国的研究人员发现服用常规剂量的阿司匹林能够降低肥胖的林奇综合征患者的患结直肠癌风险。研究共纳入937例林奇综合征患者，患者被随机分配到每日服用600 mg阿司匹林或安慰剂。平均随访时间为55.7个月。研究结果显示，55例患者发生结直肠癌，其中肥胖的林奇综合征患者直肠癌的风险高于正常体重和低体重者。BMI每超过正常数值一个单位，发生肠癌的风险就会增加7%，肥胖人群患有林奇综合征相关癌症风险是普通人群的两倍。但是每天服用600 mg阿司匹林能够移除因BMI指数过大造成的大部分患癌风险。总之，这一发现对于林奇综合征患者来说非常重要，因肥胖而增加的患癌风险或许可以通过服用阿司匹林抵消，但仍需要进一步研究对阿司匹林的保护性作用进行进一步验证。国内学者也采用非甾体抗炎药阿司匹林和赛来昔布作为HNPCC腺瘤的干预性治疗［23］，但纳入病例较少，尚有待于大规模临床研究证实。随着分子靶向治疗时代的到来，针对肿瘤的分子靶向药物越来越多，虽然目前尚无针对林奇综合征的分子靶向治疗药物，但针对肿瘤侵袭转移的一些分子靶向治疗的药物同样也可以应用于林奇综合征肿瘤患者的治疗［24］。由于林奇综合征的发生源于发生错配修复基因的表达缺失，因此理论上可以通过转基因修饰来提高错配修复基因的表达，而达到预防肿瘤发生的作用。有研究发现，在HCT-116（hMLH1缺失）和Lovo细胞（hMSH2缺失）中分别转入含hMLH1和hMSH2 cDNA的质粒，可以提高肿瘤细胞内hMLH1和hMSH2基因表达，降低细胞的增殖率，增加细胞的凋亡，因此通过转入错配修复基因可能预防HNPCC的发生［25］。但目前尚无大样本的研究，尚未在临床广泛开展，随着基因技术的发展，有望成为林奇综合征治疗的有效手段。

八、林奇综合征的预后

HNPCC患者预后优于散发性大肠癌。国外报道HNPCC患者10年生存率为62%，而散发性大肠癌患者为29%［26］。国内报道HNPCC患者5年生存率为70.3%，高于散发性大肠癌患者的48.9%［27］，原因在于在获得诊断时，HNPCC比散发性大肠癌侵袭更弱、转移更少。

综上，对于林奇综合征的研究国外已进行了多年，积累了丰富的经验，由于东西方种族的不同，诊断及治疗可能存在一定差异，在我国仍处于起步阶段。目前林奇综合征的筛查主要依靠MMR基因突变和MSI的检测。MMR基因突变热点MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在我国人群中的表达情况尚缺乏大样本临床研究。MMR基因突变的检测费用昂贵，限制了其临床应用。如何对林奇综合征进行化学性预防等问题尚未得到解决。同时，林奇综合征毕竟是个少见病，我们不能仅仅满足于针对林奇综合征的研究，在对林奇综合征进行研究的同时，应将研究结果应用于大肠癌（乃至整个实体瘤）生物学行为的认识、临床病理特征的归纳以及诊治措施的突破中去，这将推动我国临床肿瘤学的发展［28］。

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Advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome

Li Xiaohui,Zhao Wenjie,Liu bianying.Department of Gastroenterology,Shanxi Coal Center Hospital,Taiyuan 030006,China

Liu bianying,Email:liubianying@126.com

Lynch syndrome is an autosomal-dominantly colorectal cancer syndromes that caused by germline mutations in mismatch repair(MMR)genes,also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer,accounting for about 5%～15% of all colorectal cancer.It is the molecular genetic basis of germline mutations in mismatch repair and microsatellite instability(MSI).With the progress of molecular biology in recent years,people pay more attention to the diagnosis and treatment of Lynch syndrome.This review focuses on the advances in the diagnosis and treatment of Lynch syndrome.

Colorectal neoplasms;Therapy;Lynch syndrome;Mismatch repair gene;Diagnosis

2016-07-18）

（本文编辑：杨润坤）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.012

山西省科技计划社会发展资助项目（No.20120313019-11）

030006 太原，山西省煤炭中心医院消化内科

刘变英，Email：liubianying@126.com

李小会,赵文婕,刘变英.林奇综合征诊疗进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志,2016,5(6):512-517.