预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗疗效潜在的生物标记物

罗波　雷昊



预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗疗效潜在的生物标记物

罗波雷昊

新辅助放化疗联合手术的治疗模式已成为局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的标准治疗方案，准确预测新辅助放化疗后直肠肿瘤消退，特别是病理性完全缓解具有十分重要的意义，有助于为患者制定个体化治疗方案。因此，我们对可用于预测局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗疗效的评价指标进行了综述和分析，并展望直肠癌放化疗疗效预测的进一步研究。

结直肠肿瘤；治疗；新辅助放化疗；疗效预测

目前，基于同步放化疗后行根治性全直肠系膜切除术的多学科治疗模式，显著改善了局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的预后。新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）后行手术治疗成为LARC的标准治疗方案［1］。而预测新辅助放化疗后直肠肿瘤消退，特别是病理性完全缓解（pathologic complete remission，pCR）具有十分重要的意义，有助于为患者制定个体化治疗方案，包括pCR情况下避免手术创伤、或对疗效可能较低的患者行强烈的新辅助治疗。因此，在本综述中，我们对可用于预测局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗疗效的评价指标进行了汇总和分析。

一、基因组改变

（一）基因突变

以往的研究显示肿瘤抑制基因p53野生型或突变型分别与放疗和/或化疗诱发DNA损伤的敏感度和抗拒性有关。尽管p53突变对于LARC患者预后的影响已被初步认识，但其作为预测指标的价值仍不明了。然而，近期的研究似乎显示野生型p53基因表达（而非蛋白表达）在NCRT完全缓解中有重要作用；而p53基因突变，可能与对NCRT的抗拒性有关［2-3］。由于体外研究显示癌基因RAS过表达可提高放射抗拒性，很多研究组对治疗前直肠样本中的KRAS突变与NCRT疗效之间的关系进行了分析，但未能得出统一的结果。一些研究显示，KRAS突变与肿瘤消退无关［4-5］。相反，Luna-Perez等观察到肿瘤突变型与肿瘤消退相关［6］。而最近的研究的结果显示KRAS突变与NCRT抗拒相关。Duldulao等对148名患者进行了KRAS和p53基因分型，结果显示，含有任何KRAS突变的肿瘤发生pCR的概率要低于野生型肿瘤（P＜0.006）［3］。

（二）单核苷酸多态性

特殊单倍体与基因多态性分布与临床表现、毒性以及疗效有关。为寻找多态性与LARC患者NCRT反应之间的关系，有研究采用胸核苷酸合酶（thymidylate synthase，TS）基因分型。尽管已发现TS增强子中串联重复序列的数量可影响治疗疗效，但结果并不一致［7］。对EGFR基因多态性也同样进行了研究，但未证实可能调控基因表达及疗效预测指标。Cecchin等的研究并不集中于特定基因，他们对已知的与治疗通路相关的16个基因的25个多态性进行了基因分型。并确认了可区别放化疗疗效好和疗效差的二个重要的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），一个在hOGG1基因，此基因影响DNA修复；另一个在MTHFR基因，参与氟尿嘧啶药物代谢。第三个SNP在ABCB1基因，是多药耐药的主要原因，具有临床意义［8］。

（三）染色体不稳定性

染色体不稳定性（chromatin instability，CIN）是整个染色体或染色体片断的删除或扩增，在大多数结直肠癌患者中较为普遍发生。CIN与LARC患者治疗疗效之间的关系则鲜有报道。最早的研究之一采用了比较基因组杂交技术对中期直肠癌基因组不平衡性与NCRT反应的关系进行了分析。作者们发现了7q11～31，7q32～36及20q11～13与肿瘤降期之间的关系［9］。Chen等采用全基因组高密度寡核苷酸阵列比较基因组杂交技术发现了与NCRT疗效相关的拷贝数异常。特别是在一项前瞻性II期研究中，对95例直肠癌样本的分析表明，15q11.1-q26.3及12p13.31的缺失分别与无pCR及有pCP显著相关［10］。另一项令人关注的研究是，Zaki等最近发表了采用CIN作为LARC患者NCRT疗效预测指标，结果显示染色体分离错误导致下游DNA损伤，并可预测pCR升高［11］。

（四）基因表达谱

除了单个基因标记物的研究，对多个基因表达特征也进行了评估。最早的研究中，采用cDNA微阵列（基因芯片）对30名行相同治疗的LARC患者治疗前的活组织（切片）进行检测。实验组中（n=23），有反应者与无反应者相比，54个基因表达有差异。这一特征准确地预测了83%的患者的肿瘤行为（P=0.02）［12］。后续研究再次检测到了一批有表达差异的基因，用于LARC分层治疗，预测准确度达80%［13-14］。然而，这些研究中病人数量相对有限，采用的分类方式不同，尽管识别了相同的分子信号通路及细胞生物过程，如DNA损伤修复、微管组织、凋亡、转录、信号转导、药物代谢以及转移功能等，但基因中仅有少量重叠［15］。这些表达特征的另一共同点是与基质金属蛋白酶、TNF/NF-kB分子通路、细胞生长、增殖有关。Watanabe等分析了46个实验样本的DNA阵列，发现了反应者与非反应者中的24个差异性表达探针。他们采用相同及独立的样本组，通过qRT-PCR证实了他们的数据，找到了4个可精确预测NCRT疗效的特征基因（LRRIQ3、FRMD3、SAMD5以及TMC7）［16］。Watanabe强调在以微阵列中选择的少数重要基因的表达水平为基础构建预测模型进行评价时，qRT-PCR在临床应用中更为可行，因它能够对mRNA进行精确而可重复的定量，即使是从新鲜冷冻的或石蜡包埋的组织中提取出的少量mRNA［15］。

二、基因表观遗传学变化

（一）甲基化模式

表观遗传变化对治疗疗效影响有重要作用。大多数关于甲基化对放疗疗效的影响的研究多是通过体外实验进行的［17］，仅有几个少数研究是关于NCRT治疗患者的临床研究。Jo等通过甲基化特异性的PCR评估了RUNX3，SOCS1，NEUROG1，IGF2以及CACNA1G等基因的甲基化水平，发现尽管高度甲基化不常见，CpG甲基化表型与不良的无病生存期（disease free survival，DFS）显著相关。然而其未见与近期疗效显著相关［18］。2013年，Molinari等采用甲基化特异性多重连接探针扩增（MS-MLPA）法研究了直肠癌24个肿瘤抑制基因的甲基化特征，以评估其在决定对NCRT敏感度或抗拒性的意义。除TIMP3外，没有发现与TRG显著相关的基因［19］。

（二）MicroRNA

对于微小RNA（miR）对放疗敏感度意义的研究相对较少。2011年，Drebber等研究了40例患者miR-145表达水平与肿瘤消退的关系。特别是，研究显示在肿瘤治疗前活组织样本中，治疗后3级肿瘤消退的患者的治疗前活组织样本中miR-145的表达水平最高，其次是2级，1级和4级［20］。Della Vittoria Scarpati等研究了38个LARC治疗前活组织样本的miR表达图谱，发现有无pCR的患者之间有14个miRs的表达有差异。尤其是miR-1183，miR-483-5p，miR-622，miR-125a-3p，miR-1224-5p，miR-188-5p，miR-1471，miR-671-5p，miR-1909，miR-630及miR-765在TGG1患者中表达显著上调，而miR-1247b与miR-720则下调。14个miRs中，13个进行了qRT-PCR验证。其中miR-622及miR-630均参与DNA损伤调节，在预测TRG1患者中显示了100%的灵敏度与特异度［21］。Svoboda等研究了直肠癌NCRT前及治疗2周后，多个miR的表达，发现治疗导致的miR-125b与miR-137表达变化与肿瘤消退显著相关［22］。然而，对20个未治疗患者的活组织样本进行的大规模miR表达图谱研究时，这两个miR与疗效无显著相关，并发现miR-215，miR-190b及miR-29b-2与无反应者显著相关；let-7e，miR-196b，miR-450a，miR-450b-5p及miR-99a与有反应者显著相关。而且采用这组miR，作者们准确地对90%的有反应者和90%的无反应者进行了区分［23］。Svoboda等报道的表达特征与Bandres等发现的有部分重叠。Banders等研究显示，miR-21，miR-99，miR-125b，miR-125b1，let-7c及miR-490的上调与反应显著相关，而miR-21及miR-125a-3p的下调则与反应缺失有关［24］。

（三）蛋白标志物

目前，对预测放化疗疗效的蛋白分子标记物已进行了大量的研究。但如放化疗敏感度类似的复杂现象无法用单个标记物的变化解释。高通量分析为深入研究的进行提供了可能，但普遍需要较多数量的患者。增殖与调亡相关蛋白是分析得最多的类别之一，包括Ki-67，p53，p21，survivin，BCL-2及BAX，其次是COX-2，EGFR，肿瘤干细胞标记物（CD133、CD24及CD44）以及肿瘤缺氧与血管生成标记物（HIF1，VEGF，SDF-1α及PIGF）。TS是与增殖和DNA合成相关的重要的酶，作为5-FU的主要作用靶点而被广泛研究。多个高质量综述对这些发现做了全面的总结，并列出了对大部分标志物进行评估后常见的矛盾和不确定的结果［25］。Hur等最近报道了对在多个研究中显示与治疗反应显著相关的一系列标记物（p53，p21，BCL-2，BAX，EGFR，COX-2，MLH-1，MSH-2，Ku70，VEGF，TS及Ki-67）进行的组织微阵列研究。并以四种最显著的生物标记物（p53，p21，VEGF及Ki-67）为基础建立了预测模型与评分系统，发现只有同时考虑多种生物标记物的表达水平才能获得足够的预测准确性［26］。多项研究对新标记物进行了关注，包括参与上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的分子，特别是E钙粘蛋白与β-链蛋白这两个位于上皮细胞表面的结合黏附蛋白。后者在E钙粘蛋白下调后从细胞膜释放，细胞核内浓度升高，增强其对EMT靶向基因的作用，因此其在细胞内的分布具有十分重要的意义。Drebber等的研究表明，治疗前膜β-链蛋白水平较低的患者更易获得较多的病理缓解［27］。Bhangu等同样强调了这个蛋白在预测NCRT疗效中的重要作用，其研究表明核中β-链蛋白与E钙粘蛋白下调与LARC对NCRT无反应显著相关［28］。Wang等同样报道了，核中β-链蛋白过表达对放疗抗拒性有预测价值，其准确度为88%、灵敏度为65%、特异度为88%［29］。多药耐药相关蛋白（MRPs），也称ABC转运蛋白，是另一类重要可能对辐射及细胞毒药物的反应相关的分子［30］。ABCC4（MRP4）下调与NCRT的敏感度显著相关，表明其有可能具有预测性生物标记物的作用［31］，并且ABCC4高表达与短暂的DFS之间的关系使其成为LARC预后不良的良好标记物［32］。最后，Yu等最近通过对144名接受NCRT治疗的患者进行治疗前直肠活组织检测发现，MRP3（ABC转运蛋白家族另一成员）的表达异常与病理缓解负相关［33］。

（四）循环标记物

1.癌胚抗原

癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）是结直肠癌中应用最为广泛的肿瘤标记物，术前CEA水平升高被认为是结直肠肿瘤DFS的独立预后因素。并且，监测CEA水平可用于根治术后复发的早期检测，也可预测化疗对转移灶的疗效。CEA作为LARC新辅助治疗疗效预测指标的价值主要集中于研究NCRT前后CEA水平。在最早的回顾性研究中，对术前NCRT的CEA低水平是否与较高的肿瘤消退有关进行了研究。Das等的研究表明，基础CEA水平小于2.5 ng/mL的患者较CEA水平超过限制（的患者）有更高的病理完全缓解率［34］。其他试验采用5 ng/ml为临界值探讨了相同的假设，证实了治疗前CEA水平是肿瘤消退的有效预测指标。治疗后CEA水平作为预后因素的作用也被研究，其假说是标记物（CEA水平）下降可能与肿瘤消退和影响患者生存有关。前面提及的Perez等的研究表明，NCRT后CEA水平低于5 ng/mL与较高的pCR率及较长的总生存期及DFS相关（P=0.01，P=0.03）。同样，Jang等也报道了，NCRT后CEA水平低（临界值，2.7 ng/mL）可预测肿瘤消退（P=0.001）、ypT0-2 （P=0.002）和ypN0（P=0.001）。Yang等发现，NCRT后CEA水平（临界值2.61 ng/mL）与pCR显著相关（多因素分析结果：P=0.011），其灵敏度为87.5%，特异性为76.7%［35］。

2.循环游离核苷酸

血液循环中的循环游离核苷酸已可被检测和量化。由于它们的（表达）水平与肿瘤负荷、恶性进展以及肿瘤消退相关，被认为是潜在的高性价比的生物标记物。Zitt等对26例接受传统治疗的LARC患者进行了分析，观察到治疗结束时血浆中的cfDNA在有反应的患者中降低而在无反应患者中显著升高（P=0.006），提示在治疗过程中通过分析cfDNA水平对放化疗疗效进行预测，可能比单纯地治疗前或后分析更有用［36］。与上述结果一致的是，Agostini等确认了NCRT后有反应组患者中，cfDNA与cfDNA结合指数下降的重要性（cfDNA结合指数是与肿瘤状态相关的较长与较短DNA片断的定量比）［37］。另一个有前景、低侵袭性关于治疗反应的标记物为端粒酶催化蛋白（即人端粒酶逆转录酶，hTERT），其血浆中mRNA水平与结直肠肿瘤组织分级显著相关［38］。Pucciarelli等的研究显示，259例行NCRT的LARC患者中，其血浆cfRNA和hTERT mRNA总水平与病理缓解相关；二者在治疗前表达水平均较低，而治疗后有反应者的表达水平低于无反应者，仅pre-hTERT在单因素分析中不显著。而且，如前述研究，这些循环中的标记物在治疗过程中的动态变化显著预测了治疗效果，如hTERT水平仅在有反应的患者中显著下降［39］。

3.血循环中其他蛋白和细胞

血液中还存在组织释放的多肽和蛋白片断具有潜在的疗效预测作用。Smith等采用质谱技术对20例接受NCRT的患者不同时间点的血清进行蛋白组学分析显示，14个蛋白峰可预测治疗反应好组和反应差组，其灵敏度87.5%，特异度80%。这些蛋白被认为是主要属于凋亡信号通路［40］。由于免疫应答在NCRT引起的肿瘤消退中的作用，外周血单核细胞（PBMCs）最近也成为实体瘤治疗疗效的潜在预测指标。Kitayama等发现，血液循环中淋巴细胞的数量与治疗后CR显著相关；这一发现支持了淋巴细胞介导的免疫应答可能参与肿瘤细胞的消除这一假说。对35名接受标准新辅助治疗的LARC患者进行微阵列研究表明，几千基因中只有少数基因在有反应者和无反应者的PBMC中表达有显著性差异，其可能在抗肿瘤免疫中起作用。然而仅溴结构域蛋白PHD指转录因子被qRT-PCR验证，其编码的蛋白为一种调节凋亡的转录因子［41］。尽管有大量的生物标志物被认为可作为LARC患者对NCRT反应的潜在预测标致，但这些标志物的可靠性仍未确定，并且相关研究多为回顾性研究且具有样本量较少的局限性。准确预测新辅助治疗后的肿瘤反应，特别是pCR具有十分重要的意义。因此，需要更多大样本的临床研究以评估这些标志物的可靠性，有助于为患者制定个体化治疗方案。

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（本文编辑：杨明）

罗波，雷昊.预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗疗效潜在的生物标记物［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志，2016，5（5）：434-439.

Potential predictors for neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer

Luo Bo，Lei Hao.Department of Radiotherapy Center，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430071，China

Luo Bo，Email: luobohb@163.com

Neoadjuvant chemoradiation followed by surgical treatment has become the standard treatment for LARC.Accurate prediction of rectal tumor regression after neoadjuvant chemotherapy，especially pathological complete remission，has been very important，which helps to develop individualized treatment plan for patients.Thus，potential predictors of locally advanced rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiation are reviewed and analyzed here，and prospect of development of these predictor were discussed.

Colorectal neoplasms；Therapy；Neoadjuvant chemoradiotherapy； Therapeutic predictor

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.013

国家自然科学基金资助项目（No.81201795/H1611）

430079武汉，湖北省肿瘤医院放疗中心

罗波，Email：luobohb@163.com

2016-05-12）