卒中与睡眠障碍

于逢春，周正宏

卒中包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和出血性卒中，具有高发病率、高复发率、高致残率、高致死率的特点，其中致死率位居我国第一[1]。卒中后常出现各种各样的睡眠障碍，主要表现为失眠、过度睡眠、异态睡眠、不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停综合征等。卒中患者合并睡眠障碍不仅会降低患者的生活质量，而且影响神经功能康复，甚至增加卒中复发与死亡率。反之，各种睡眠障碍也会增加卒中的发病率。但是目前国内外对卒中患者的睡眠障碍关注度仍较低，对睡眠障碍的治疗也不够积极。梳理卒中与睡眠障碍方面的研究以深刻认识两者之间的内在关系，对防治卒中有着重要的意义。

1 简述睡眠与觉醒机制研究

自从有史以来，人类就对睡眠与梦产生了极大的兴趣，而真正推动睡眠医学快速发展的动力，还在于现代科学技术的进步，可以说在睡眠医学领域中，不同时期所取得的若干重大发现与进步，加深了对睡眠本质的认识，从而促进了睡眠医学的发展。

回顾人类对睡眠-觉醒机制的研究已有100多年的历史。人们从神经解剖学、神经生理学、神经化学、分子生物学等方面研究睡眠-觉醒机制，对睡眠-觉醒机制的认识逐步深入。最早期的解剖学研究是20世纪30年代中期比利时神经电生理学家布雷默（Bremer）采用上位离断脑（cerveau isole）方式研究睡眠，即从延髓与脊髓之间横断猫脑，猫睡眠-觉醒周期保持良好；从脑桥中部横断猫脑，猫70%～90%的时间处于觉醒状态；从四叠体中部横断猫脑，猫则处于永久的睡眠状态。此研究证明延髓至中脑的脑干中存在调节睡眠与觉醒的中枢，且脑干上部对觉醒起着重要作用，脑干下部对维持睡眠是必要的[2]。当然这只是对睡眠-觉醒机制解剖学的粗浅认识。1949年意大利的电生理学家马鲁吉（Moruzzi）和马贡（Magoun）通过电刺激脑干网状结构引起觉醒反应，从而证明脑干网状结构在觉醒中的重要作用[3]。

现代研究进一步证实脑内一些核团及神经递质共同参与睡眠-觉醒周期的调控。研究证实在中枢神经系统，促进睡眠的神经元位于腹外侧视前区（ventrolateral preoptic area，VLPO）及正中视前核（meidan preoptic nucleus，MnPO）。此外，有两条促进觉醒的主要激活途径。第一条是由脑干被盖背外侧核（laterodorsal tegmental nucleus，LDTN）和脑桥被盖网状核（pedunculopontine nucleus，PPT）通过乙酰胆碱激活丘脑中继核和网状核，继而将信号传递至大脑皮质。第二条是由来自不同神经核团的信号首先激活外侧下丘脑和基底前脑，然后激活大脑皮质。这些神经核团起源于上位脑干和下丘脑后部的单胺能神经元，包括：结节乳头体核（tuberomammillary nucleus，TMN）的组胺能神经元、腹侧导水管周围灰质（ventral periaqueductal gray matter，vPAG）的多巴胺能神经元、背侧脊核（dorsal raphe ucleus，DRN）的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元和蓝斑核（locus coeruleus，LC）的去甲肾上腺素能神经元[4]。解剖学示踪研究也提示，从VLPO和MnPO向后侧及外侧下丘脑以及脑干头端存在多个觉醒调节组织及系统，包括：TMN组胺能神经元、中缝核（dorsal raphe nucleus，DRN）5-羟色胺能神经元和蓝斑核（locus coeruleus，LC）去甲肾上腺素能神经元等。TMN、DRN及LC同时也发出纤维投射至VLPO和MnPO，从而形成促睡眠核团与促觉醒核团之间的相互制约与平衡[5]。1998年发现来自外侧下丘脑食欲素能神经元分泌的食欲素（orexin）在睡眠-觉醒调节中起重要作用，有促进觉醒的作用[6]。此外，一些激素（促皮质激素释放激素、促甲状腺素释放激素、α黑色素细胞释放激素、生长释放激素等）、肽类（血管活性肠肽）、淋巴因子白细胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6、腺苷、前列腺素D2等也参与睡眠-觉醒的调节[7]。

有关睡眠与觉醒机制方面的脑化学研究取得了显著的进展。1963年，莫尼耶（Monnier）用电刺激丘脑睡眠中枢引起家兔睡眠可能产生某种诱导睡眠的内源物质，通过神经体液传递引起家兔脑电图（electroencephalogram，EEG）的δ波明显增加，出现慢波睡眠[8]。1972年，莫尼耶终于确定了电刺激睡眠中枢产生的诱导δ睡眠（慢波睡眠）的物质是一种9肽，称为“δ-诱导睡眠肽”（delta sleep inducing peptide，DSIP）[9]。这是迄今为止唯一搞清了化学结构的内源性睡眠物质。但是有关DSIP的研究仍在进行中，而其基因及可能作用的受体仍是个谜。

2 卒中后相关睡眠障碍

卒中是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。包括颅内和颅外动脉、静脉及静脉窦的疾病，但以动脉疾病为多见。卒中可以使脑组织受损，其损害可以累及睡眠-觉醒相关结构，包括：额叶底部、眶部皮质、视上核、中脑被盖部、蓝斑核、中缝核、延髓网状结构抑制区及上行网状激动系统等。当脑组织损害时可引起相应中枢神经递质和细胞因子等失衡，如5-HT、褪黑素、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）、前列腺素D2（prostaglandin，PGD2）、IL-1β、IL-6等。而当脑内NA和5-HT含量下降时，可出现情绪障碍，如焦虑抑郁情绪[10]，随之而来的会伴随睡眠障碍。

Ferre通过对卒中患者进行多导睡眠监测发现[11]，不同脑组织受损会出现不同的睡眠结构紊乱。幕上卒中常表现为总睡眠时间、慢波睡眠、快眼动睡眠和非快眼动睡眠时间减短，睡眠效率降低；受损同侧或双侧大脑睡眠纺锤波、锯齿波减少。幕下卒中因受损部位不同睡眠结构受损不同：①双侧脑桥被盖正中旁受损表现为快眼动睡眠和非快眼动睡眠时间减短，以前者为著；K复合波、睡眠纺锤波、睡眠顶尖波消失。②脑桥被盖腹侧受损表现为快眼动睡眠和非快眼动睡眠时间减短，以前者为著。脑桥被盖受损（闭锁综合征）睡眠结构则无明显变化。③脑桥中脑连接处、中缝核受损表现为非快眼动睡眠时间显著减少，快眼动睡眠时间保留。④丘脑旁正中受损表现为慢波睡眠消失，快眼动睡眠时间保留，并出现异常快眼动睡眠。⑤脑桥下部受损表现为慢波睡眠消失，快眼动睡眠时间保留，并出现异常快速睡眠或选择性的快速眼动睡眠时间减少。⑥中脑被盖、脑桥延髓连接处受损表现为快眼动睡眠时间增加。⑦中脑受损表现为快眼动睡眠和非快眼动睡眠时间显著增加。

临床试验显示卒中患者睡眠障碍高发，Pasic等[12]及孙阳等[13]的研究发现卒中患者睡眠障碍发病率分别为78%及64.8%，其睡眠障碍包括失眠、睡眠呼吸暂停、打鼾等，远远高于普通成人睡眠障碍的发病率（失眠26.2%，睡眠呼吸暂停2%～7%）[14-15]。然而，当前此领域尚缺乏大样本的流行病学研究，显然卒中患者的睡眠问题还未得到足够的重视。

2.1 卒中与失眠 失眠是人群中常见病与多发病，失眠患者是否会增加卒中风险呢？来自中国台湾的一项队列研究回答了这个问题。此研究纳入21 438例失眠患者和64 314例非失眠患者，进行长达4年的随访，且所有被观察者之前无卒中、睡眠呼吸暂停等疾病。研究结果显示：失眠人群的卒中患病风险比非失眠人群高54%[矫正发病率指数（incidence rate ratio，IRR）1.54，95%可信区间（confidence interval，CI）1.38～1.72]。其中18～34岁年龄组的卒中患病风险最高（IRR8.06）[16]。反之，失眠又是最常见的卒中后睡眠障碍表现之一。其发病机制可能是当脑干背侧或顶盖部、旁正中或者丘脑及皮层下存在病灶时，5-HT、NA等神经递质失衡，从而导致失眠[17]。也有研究认为，失眠是由于下丘脑前部与网状上行激活系统喙部连接中断，中止觉醒能力受到损害，而影响睡眠启动[18]。此外，一项全国多中心研究显示约30%的卒中患者发病2周出现抑郁，1年的累计卒中后抑郁患病率高达42%[19]。事实上抑郁也是引起失眠的重要原因。多导睡眠监测提示重度抑郁患者睡眠结构发生改变[7]：①睡眠持续障碍：睡眠潜伏期延长，睡眠中觉醒时间增加和早醒；②慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）缺乏：比例和时间都减少，分布也异常[第一个非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM]期慢波活动相对于第二个NREM期的有减少）；③快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠异常：REM睡眠潜伏期（从睡眠开始到出现第一个REM睡眠）明显缩短、REM活动增加、REM密度增加。因此，由于脑组织受损及神经递质失衡等原因最终导致失眠。

2.2 卒中与睡眠增多 睡眠增多是指由于觉醒通路受损或夜间睡眠破坏而引起的总睡眠时间增多，也是卒中后常见的睡眠障碍。Harris等总结了213例急性卒中患者资料发现，21%患者存在卒中后淡漠，5.6%的患者存在卒中后睡眠增多[20]。导致睡眠增多的常见卒中受损部位是丘脑、中脑或脑桥上部，少数情况也发生于尾状核、脑桥下部、延髓内侧和大脑半球。由于正常脑组织受到破坏，一方面阻断了网状上行激活系统，另一方面中枢神经递质和细胞因子，如5-HT、褪黑素、PGD2、IL-6等失衡导致睡眠增多。此外，研究证实：卒中后嗜睡还与心理应激、生活环境改变、伴随疾病等多种因素有关，而日间嗜睡可引起或加重焦虑、抑郁等症状，同时加重高血压、糖尿病等基础疾病，不利于康复训练，对神经功能恢复产生不良影响[21]。另外，有研究发现脑梗死患者的血清及脑脊液中orexin-A含量降低，orexin是下丘脑神经元细胞产生的神经肽，在协调睡眠-觉醒周期方面有重要作用，分为orexin-A及orexin-B，其中orexin-A是维持清醒状态的重要物质。因此，orexin-A的缺乏则会导致觉醒状态的产生和维持障碍[22-23]。

2.3 卒中与睡眠时间 人类的睡眠时间因年龄的不同而不同，通常成年人的睡眠时间为6～8 h，随着年龄的增长睡眠时间会缩短。近年来，睡眠时间与心脑血管病的关系备受关注，美国行为危险因素监视系统（Behavioural Risk Factor Surveillance System，BRFSS）对31 358例的人群进行分析，结果显示睡眠时间小于6 h及大于10 h人群心脑血管病的发病率明显增加，即睡眠时间过长与过短均与心脑血管疾病相关。此外，该研究还发现睡眠时间过短及不充足的睡眠与肥胖、糖尿病、高血压及高血脂密切相关[24]。而另一个纳入15项前瞻性研究的meta分析[25]，包括474 684例患者，随访6.9～25年后发生卒中事件3478例，结果显示睡眠时间过短（5 h）及过长（9 h）均与卒中发病相关，优势比（odds ratio，OR）值分别是1.15及1.65。因此，睡眠时间过短及过长被认为是心脑血管病的可能预测因子。

2.4 卒中与快眼动睡眠期行为障碍 快动眼期行为异常（rapid eye movement behavior disorder，RBD）是卒中后常见的异态睡眠，是指在快动眼睡眠期中出现的与梦境相关的异常行为，通常以暴力行为为主并可对床伴或自己造成伤害。中国香港一项研究显示，在119例急性脑梗死患者中，RBD的发病率为10.9%，其中脑干梗死患者中RBD的发病率为22.2%，经过多因素回归分析发现脑干梗死是预测RBD的独立危险因素[26]。至今关于RBD的发病机制还不明确，但既往的动物及人类试验研究发现，脑干外侧背盖核及脑桥核的胆碱能神经元受损及脑桥被盖部蓝斑核的去甲肾上腺素神经元受损与快眼动睡眠期的肌张力障碍有关[27]。

2.5 卒中与不宁腿综合征及周期性腿动 不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是指在安静中一种难以描述的肢体感觉异常，必须通过运动来缓解，严重影响睡眠质量。人群发病率为7.3%，且女性为男性的2倍[28]。研究发现85%～95%的RLS患者合并夜间睡眠中周期性腿动（periodic leg movements，PLMs）[29]。一项长达10年的前瞻性社区人群对照研究显示RLS与非RLS比较，卒中的风险增高67%（矫正OR 1.67，95%CI 1.07～2.60，P=0.024）[30]。反之，研究发现卒中后患者更易合并RLS及PLMs，并且被认为RLS及PLMs是卒中的结果。Lee[31]观察了137例缺血性卒中患者，发现RLS的患病率为12.4%，且发生在卒中后的1～4 d。进一步分析，出现RLS的患者病灶多位于皮层下，包括基底节、放射冠、脑桥、内囊、丘脑，只有一例为皮层病灶。另有研究通过对幕上脑梗死的患者进行PLMs的观察发现，合并卒中的患者PLMs多位于病灶对侧，而未合并卒中的患者多数为双侧周期性腿动。因此，提示皮层或皮层下病变使脊髓的抑制功能受损可能是导致PLMs的原因[32]。回顾RLS的发病机制考虑为非黑质-纹状体系统多巴胺神经元（如：间脑、视上核和视交叉多巴胺神经元）受损[33]，因此卒中患者的病理损害导致的RLS及PLMs也可以说是卒中的临床表现之一，应该引起医生的重视。

2.6 卒中与睡眠呼吸暂停综合征 近年来关于卒中与睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）的研究很多，并证实了卒中与SAS之间的密切关系。其中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）可引起氧化应激、交感神经过度活跃、夜间阵发性高血压，进一步引起内皮功能紊乱，高血压，葡萄糖和脂质代谢失调，从而增加动脉粥样硬化及心脑血管病的风险，促进心血管事件（如：突然死亡、急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、卒中、TIA）的发生。一项大型荟萃分析[34]纳入1731项研究，其中5项研究涉及OSAS与卒中关系，共8435例患者，结果显示OSAS是卒中的独立危险因素。另外，SAS也是卒中的并发症。一项meta分析纳入29项研究[35]，对2343例卒中患者进行统计发现，睡眠呼吸暂停低通气指数（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞5占72%，AHI＞20占38%，中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）仅占7%。说明卒中患者SAS患病率增高，而且以OSAS为主。进一步研究证实，合并OSAS的卒中患者改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分是未合并OSAS患者的1.2倍，1个月内死亡率增高5.3倍。合并中、重度SAS的卒中患者预后不良，包括神经功能恢复不良，住院时间长，远期死亡率增高[36-39]。国内一项关于OSAS与非心源性缺血性卒中复发关系的研究，针对227例合并OSAS的卒中患者进行为期12个月的随访，结果显示OSAS与非心源性卒中复发事件相关，并为独立危险因素[40]。既然SAS与卒中密切相关，并且是卒中发生或不良预后的危险因素，那么针对SAS治疗，是否可改变其不良结局呢？回答这个问题尚需进一步的大样本、多中心的研究。人们期盼已久的全球多中心、前瞻性、随机对照、干预性研究，持续正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症预防心血管疾病研究（Continuous Positive Airway Pressure Treatment of Obstructive Sleep Apnea to Prevent Cardiovascular Disease，SAVE）研究涉及全球有7个国家，97家研究分中心，共纳入2717例患者，平均随访3.7年。其研究结果发表在2016年新英格兰杂志上，研究结论提示对于患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停及确诊心血管疾病的患者而言，与常规治疗相比，CPAP联合常规护理治疗并不能预防心血管事件的发生[41]。这一阴性结果并未给CPAP治疗疗效画上句号。更多的相关研究还在进行中，包括:瑞典的持续正压通气治疗冠状动脉疾病和睡眠呼吸暂停研究（Continuous Positive Airway Pressure Treatment in Coronary Artery Disease and Sleep Apnea，RICCADSA）（NCT00519597）、西班牙的持续正压通气治疗冠状动脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停研究（Continuous Positive Airway Pressure in Patients With Acute Coronary Syndrome and Obstructive Sleep Apnea，ISAACC）（NCT01335087）、荷兰的（Treatment of obstructive sleep apnea and rehabilitation outcome in stroke，TOROS）研究（NTR3412）、德国的持续正压通气治疗睡眠呼吸暂停对急性卒中患者神经功能改善研究（Reversal of the Neurological Deficit in Acute Stroke With the Signal of Efficacy Trial of Auto BPAP to Limit Damage From Suspected Sleep Apnea，Reverse-STEAL）研究（NCT01812993）、多中心的自适应伺服通气治疗心力衰竭患者中枢性睡眠呼吸暂停研究（Treatment of Predominant Central Sleep Apnea by Adaptive Servo Ventilation in Patients With Heart Failure，SERVE-HF）研究（NCT00733343）、心力衰竭患者自适应伺服通气治疗研究（Effect of Adaptive Servo Ventilation on Survival and Hospital Admissions in Heart Failure，ADVENTHF）研究（NCT01128816）等，上述研究均是针对合并有心脑血管病事件的SAS患者进行CPAP干预性治疗研究，我们期待相关研究结果的早日问世，可以为卒中治疗提供更多的临床证据，或许未来对SAS的治疗将成为卒中预防及治疗的新靶点。

3 卒中与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征指南推荐

2008年欧洲卒中组织缺血性卒中和TIA发作治疗指南[42]建议用连续气道正压通气治疗睡眠障碍性呼吸，如睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）（Ⅲ级推荐，优良临床实践）。2014年美国心脏协会和美国卒中协会缺血性卒中和TIA预防指南[43]建议进行睡眠呼吸暂停的检测，因为卒中或TIA的患者发生睡眠呼吸暂停的比例较高（Ⅱb级推荐，B级证据）。2013年美国成人阻塞性睡眠呼吸暂停治疗临床指南推荐[44]推荐1：所有超重和肥胖OSAS患者应该减轻体重（强推荐，低质量证据）。推荐2：持续正压通气（continue positive airway pressure，CPAP）是OSAS的首选治疗（强推荐，中等质量证据）。推荐3：对于倾向于下颌前移装置（mandibular advancement devices，MADs）或CPAP治疗副作用较多的OSAS患者，MADs可作为CPAP的替代治疗（低推荐，低级别证据）。2014年国内阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中诊治专家共识指出[45]：①预防及治疗OSA以预防卒中，包括病因治疗、改变生活方式、CPAP、下颌前移装置、外科手术等；②卒中患者发生呼吸暂停时的干预，包括急性期时睡眠体位指导及干预、无创CPAP通气、下颌前移装置；非急性期：生活方式指导；长期CPAP应用。建议：①将筛查与评估是否存在OSA列为OSA高危人群、心脑血管病患者及糖脂代谢紊乱患者的常规检查项目；②跨学科协作开展会诊及研究。2014年缺血性脑卒中和TIA二级预防指南提到[43]：睡眠呼吸暂停是缺血性卒中可控制的危险因素。危险因素控制-呼吸睡眠暂停：①鼓励有条件的医疗单位对缺血性卒中或TIA患者进行睡眠呼吸监测（Ⅱ级推荐，B级证据）。②使用CPAP可以改善合并睡眠呼吸暂停的卒中患者的预后，可考虑对这些患者进行CPAP治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。

4 总结

卒中与睡眠障碍密切相关，有些睡眠障碍既是卒中的危险因素，也是其并发症。及时识别并治疗睡眠障碍，以期待预防卒中或改善卒中患者的预后是一个值得守望的故事。

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