黄芪桂枝五物汤联合逆针灸对恶性肿瘤患者化疗后周围神经毒性和免疫功能的影响

2016-01-20吴婷婷金燕钟薏张士强李园杨蕴蒋海燕夏晓婷吕俊强上海中医药大学附属上海市中西医结合医院上海0008上海中医药大学附属曙光医院

山东医药 2015年33期

吴婷婷，金燕，钟薏，张士强，李园，杨蕴，蒋海燕，夏晓婷，吕俊强(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海0008; 上海中医药大学附属曙光医院)

吴婷婷1，金燕2，钟薏1，张士强1，李园2，杨蕴1，蒋海燕1，夏晓婷1，吕俊强1
(1上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海200082; 2上海中医药大学附属曙光医院)

摘要:目的探讨黄芪桂枝五物汤联合逆针灸对恶性肿瘤化疗后患者周围神经毒性和免疫功能的影响。方法

选取90例恶性肿瘤患者，随机分为A、B、C组，每组30例。A组给予逆针灸+中药治疗，B组给予中药汤剂口服，C组给予单纯化疗，以21d为1个疗程，共2个疗程，观察两组患者中医临床证候疗效、KPS评分、周围神经毒性分级、免疫细胞及因子指标水平变化。结果三组中医临床证候总有效率分别为90.00%、53.33%、6.67%，组间比较，P均＜0.001; A、B组KPS评分均明显高于C组(P均＜0.05)，A组KPS评分明显高于B组(P＜0.05); A组与B组在周围神经毒性分级、NK细胞和IL-10因子方面与C组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，T细胞亚群和IL-2因子差异无统计学意义(P均＞0.05)。结论黄芪桂枝五物汤联合逆针灸能降低化疗药物的周围神经毒性反应，改善临床症状和机体免疫功能，提高患者生活质量。

关键词:肿瘤;逆针灸;黄芪桂枝五物汤;周围神经毒性;免疫功能;化学疗法doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.001

Efficacy of Huangqi Guizhi Wuwudecoction combined with needle warmingmoxibustion on peripheral neurotoxicity and immunologic function of patients withmalignant cancer after chemotherapy

WU Ting-ting1，JIN Yan，ZHONG Yi，ZHANG Shi-qiang，LI Yuan，YANG Yun，JIANG Hai-yan，
XIA Xiao-ting，LYU Jun-qiang
(1 Shanghai TCM-integrated Hospital，Shanghai University of TCM，Shanghai 200082，China)

Abstract:Objective To observe the effect of Huangqi Guizhi Wuwudecoction combined with needle warmingmoxibustion on peripheral neurotoxicity and immunologic function of patients withmalignant cancer after chemotherapy.Methods Ninety cases of patients withmalignant cancer were collected and randomlydivided into three groups: group A，group B and group C，30 in each group.Group A was treated with needle warmingmoxibustion and Huangqi Guizhi Wuwudecoction.Group B was given thedecoction only.Group C received chemotherapy only.Twenty-onedays was a course of treatment and they were treated for 2 courses in all and we observed the peripheral neurotoxicity classification，TCM syndromes，KPS score，immune cells and factor expression changes.ResultsThe total effective rates of TCM syndromes in the three groups were 90.00%，53.33% and 6.67%.There was significantdifference in TCM syndromes between the three groups(all P＜0.001).Compared with group C，the KPS scores of the groups A and B were higher(all P＜0.05)，and there was statisticaldifference between the groups A and B(P＜0.05).Significantdifferences were found in the neurotoxicity classification，NK cells and IL-10 factors between the groups A，B and group C(P＜0.05)，while no statistical significances were found in T cell subgroups and IL-2 factors(all P＞0.05).ConclusionHuangqi Guizhi Wuwudecoction combined with Needle warmingmoxibustion can relieve peripheral neurotoxicity caused by cancer chemotherapy and improve TCM syndrome，the immunologic function and the quality of life.

Key words:neoplasms; needle warmingmoxibustion; Huangqi Guizhi Wuwudecoction; peripheral neurotoxicity; immunologic function; chemotherapy

WHO将恶性肿瘤归为一种慢性疾病［1］，而化疗是非手术治疗恶性肿瘤的重要手段之一，且随着高效低毒抗肿瘤化疗药物的不断出现，维持治疗已成为当今治疗恶性肿瘤的新趋势，其能在一定程度上延长患者的生存期［2］，但这些化疗药物存在不同程度的周围神经毒性反应，严重影响患者的生活质量和治疗依从性［3］。胡广银等［4］研究发现，黄芪桂枝五物汤在治疗化疗所致神经毒性方面有一定疗效。逆针灸疗法是在传统针灸疗法的基础上，将毫针与艾灸相结合，在疾病发生或进一步发展之前提前进行干预的一种方法［5，6］。2011年8月～2012年3月，我们对30例恶性肿瘤化疗后患者采用黄芪桂枝五物汤联合逆针灸治疗，探讨黄芪桂枝五物汤联合逆针灸对恶性肿瘤化疗后患者周围神经毒性和免疫功能的影响。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料2011年8月～2012年3月于上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科、普外科住院的90例恶性肿瘤患者，男59例、女31例，年龄29～80(59.70±20.97)岁。胃癌23例，肠癌25例，肺癌26例，鼻咽癌7例，乳腺癌9例。KPS评分为(80± 10)分。恶性肿瘤的诊断参照中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》［7］中的诊断标准。纳入标准:明确诊断为恶性肿瘤患者;预计生存期≥3个月; KPS评分≥60分;年龄18～80岁;拟实行铂类、紫杉醇类及长春碱类药物中一种或多种药物化疗;符合中医血痹证的临床表现，且辨证属于气虚血瘀证(参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中的有关标准。排除因脑部转移或肢体转移而出现的神经压迫症状者;合并脑血管病变者;认知能力丧失或精神障碍者;哺乳期妇女或其他不适合临床试验用药者;可能引起末梢感觉异常的糖尿病者;依从性差、不合作、无法完整收集相关资料者。将患者按抽信封法随机分为A、B、C组，每组30例。三组临床资料具有可比性。

1.2治疗方法A组从化疗前1d开始给予逆针灸+黄芪桂枝五物汤(方中组分黄芪、赤白芍、桂枝、干姜、大枣、鸡血藤、当归、川芎，上海中医药大学附属曙光医院中药库提供)治疗。逆针灸方法:取穴:双手合谷、双足太冲。常规消毒后用1.5寸不锈钢毫针，直刺进针，得气后将艾柱插在针柄上，点燃施灸，以局部温热为度。每次艾柱长度为1 cm，艾柱距离皮肤1.5～2 cm，从接近皮肤一端点燃，共用2段艾柱施灸，时间为30min，1次/d，连续7d，第8～21天为间歇期。中药方水煎每日顿服2次，连续7d，21d为1个疗程，治疗2个疗程。B组给予黄芪桂枝五物汤口服，C组给予单纯化疗，21d为1个疗程; B、C组治疗周期和疗程同A组。

1.3观察指标①周围神经毒性评价标准:参照WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准及奥沙利铂Levi's专用感觉神经毒性分级标准。分度标准: 0度，正常;Ⅰ度，深反射减弱，轻度感觉异常，轻度便秘;Ⅱ度，深反射消失，严重感觉异常，严重便秘，轻度肌力减弱;Ⅲ度，感觉消失严重，周围神经痛，顽固便秘，重度肌力减退，尿失禁;Ⅳ度，呼吸功能障碍，严重便秘，持续瘫痪，卧床。分级标准: 0级: 无; 1级:感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，7d内可完全消退; 2级:感觉异常或感觉迟钝，21d内可完全消退; 3级:感觉异常或感觉迟钝，21d内不能完全消退; 4级:感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。②中医临床证候疗效:分别观察各组治疗前后证侯变化，包括手足麻木或疼痛、神疲乏力、短气懒言、自汗、刺痛、痛有定处、拒按、脉络瘀血、肌肤甲错及舌质、舌苔、脉象;每项证候分为无、轻、中、重4个等级，分别以0、1、2、3代表各等级分值。显效:治疗后临床证候总积分较治疗前下降2/3;有效:治疗后临床证候总积分较治疗前下降1/3～2/3;无效:治疗后临床证候总积分较治疗前下降＜1/3;总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。积分及疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》［8］中的有关标准。③生活质量:按照卡劳夫斯基评分(KPS)标准评价生活质量［9］。④免疫功能:采用流式细胞技术检测T细胞亚群，如CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK细胞水平。⑤细胞因子:采用免疫组化法检测血清IL-2、IL-10。

1.4统计学方法采用SPSS16.0统计软件。经正态性检验满足统计条件后，计量资料用珋x±s表示，计数资料以中位数±四分位间距(M±QR，用于KPS评分)表示;组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料、计数资料、等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组周围神经系统毒性比较A、B、C组化疗次数分别为(3.00±3.50)、(3.00±4.25)、(4.00± 3.00)次，三组比较，P＞0.05。按照WHO周围神经系统毒性和Levi's分级评分比较显示，A组和B组均能降低化疗药物的周围神经毒性反应，P均＜0.01，两种治疗方法间周围神经系统毒性差异无统计学意义。见表1、2。

2.2临床中医证候疗效比较A组显效3例，有效25例，无效2例，总有效率为90.00% ; B组分别

为1、15、14例，53.33%; C组分别为0、2、28例，6.67%，三组间总有效率两两比较，P均＜0.01。

表1　三组周围神经系统毒性(WHO标准)比较

表2　三组周围神经毒性(Levi's分级)比较

2.3三组生活质量比较A、B、C组治疗后KPS评分分别为(90±10)、(80±10)、(70±10)分，三组间两两比较，P均＜0.05; A、C组与治疗前比较，P均＜0.05。

2.4三组免疫功能比较A组与B组在NK细胞和IL-10因子方面与C组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，T细胞亚群和IL-2水平三组间比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。详见表3、4。

表3　三组细胞免疫功能比较()

注:与C组治疗后比较，*P＜0.05。

组别　n　NK细胞(%)T 细胞亚群CD3(%)　CD4(%)　CD8(%)　CD4/CD8A 组治疗前　23　19.98±9.65　68.41±8.28　35.95±10.18　34.04±9.97　1.23±0.58治疗后　23　28.00±9.27*　68.24±8.84　38.89±10.16　31.52±7.79　1.41±0.74 B组治疗前　26　18.65±9.34　69.88±6.58　38.26±9.04　33.56±7.75　1.23±0.53治疗后　26　27.19±9.43*　72.33±6.18　39.47±9.74　34.24±8.03　1.28±0.48 C组治疗前　23　18.39±6.99　69.28±6.47　41.44±7.58　30.09±7.20　1.55±0.67治疗后　23　19.18±9.70　68.86±7.73　39.02±6.74　32.11±7.72　1.36±0.46

3　讨论

周围神经毒性在古代医学文献中并无明确记载，但从肢体感觉麻木、感觉异常甚至疼痛等症状的描述和“血痹”的症状描述相似，因此将周围神经毒性病变归于“血痹”范畴。“血痹”首次出现于《灵枢·九针》:“邪入于阴则为血痹”。而作为一完整的病名，则出现于张仲景的《金匮要略》，并在《金匮要略·血痹虚劳病》指出:“血痹病……以脉自微涩，在寸口，关上小紧，宜针引阳气，令脉和紧去则愈”。又有“血痹阴阳具微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”。

恶性肿瘤患者体质多正虚邪实或虚实夹杂，即因虚致病。化疗药物属于热毒之邪，损伤机体，至气虚推动无力，血行不畅，滞而成瘀。血行不畅，气血不能濡养四肢，故见四肢末端麻木、感觉障碍、疼痛。

表4　三组血清IL-2、IL-10水平比较(pg/mL，)

注:与C组治疗后比较，*P＜0.05。

组别　n IL-2　IL-10 A 组治疗前　17　98.00±57.40　26.90±26.45治疗后　17　71.89±55.12　20.16±13.90*B组治疗前　16　87.60±30.01　19.72±14.52治疗后　16　89.23±64.47　19.08±13.35*C组治疗前　14　73.71±94.75　17.25±17.03治疗后14　85.10±52.85　26.65±22.25

金元时代针灸医家窦汉卿的《标幽赋》:“寒热痹痛，开四关而已之。”《针灸大成》有“四关穴，即两合谷、两太冲是也。”合谷为手阳明大肠经之原穴，善调气，属于多气多血之经，偏于补气、活血;太冲为足厥阴肝经之原穴，主调血，属于少气、多血之经，偏于补血调血。两穴一上一下、一阳一阴、一气一血，相互依赖、相互为用，升降协调，阴阳得以顺接;两穴同时使用，有调气和血、活血化瘀、疏通经络的作用，再配合艾条，以充分达到补气活血、温经通络的功效。

“逆针灸”首见于明代高武的《针灸聚英》:“无病而先针灸曰逆。逆，未至而迎之也。”是在机体无疾病发生之前或疾病轻浅时，预先运用针灸的方法来增强机体的抗病能力，从而防止疾病的发生或减缓疾病的进一步发展，是治未病的主要手段之一［5］。现代医学认为，针灸可改善周围神经的微循环和组织代谢，促进神经的损伤修复。穆艳云等［10］认为针灸可提高神经元细胞的抗氧化能力，提高神经元线粒体的能量代谢，从而发挥保护作用。王淑荣等［11］认为针灸能促进神经营养因子的形成，促进损伤神经的再修复。李晓泓［12］认为逆针灸有较好的防病保健作用。

黄芪桂枝五物汤方中大剂量使用黄芪为君药，以大补元气、推动血液的运行;桂枝为臣，通阳行痹;赤白芍和营理血;生姜、大枣调和营卫，温中止呕;鸡血藤通经活络，养心助眠;当归补血活血止痛;川芎活血祛风止痛。胡广银等［4］运用黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂的神经毒性，并与甲钴胺片进行对比，结果显示中药治疗后神经毒性的总发生率为17%，而甲钴胺片为53%。可见黄芪桂枝五物汤在治疗化疗所致神经毒性上有一定疗效。刘慧等［13］用黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂的周围神经毒性，结果显示中药组明显优于甲钴胺组。

本研究结果显示，A组和B组治疗后化疗药物的周围神经毒性反应均明显降低，与C组比较差异有统计学意义; A组和B组在改善临床症状和提高生活质量方面明显优于C组，A组和B组在调节NK、IL-10方面明显优于C组，在T细胞亚群和IL-2方面未见统计学差异，但在数值上有所改善。可见逆针灸联合黄芪桂枝五物汤能发挥针药配合的效果，以针刺法来引动阳气，气畅则邪气去，邪去则脉和;黄芪桂枝五物汤补气温阳，诸药合用，使气充血行，瘀祛络通，肌肤得养，则肢体麻木可消除;同时对患者的免疫功能有一定改善作用。

综上所述，逆针灸联合黄芪桂枝五物汤和单纯黄芪桂枝五物汤均能改善化疗药物引起的神经毒性反应，提高机体免疫功能;但逆针灸联合黄芪桂枝五物汤法的效果更明显。

参考文献:

［1］高铭涛，张健，王诚丽.国内居民疾病死因研究进展［J］.中南医学科学杂志，2015，43(4): 464-468.

［2］容景瑜，张少贤，黄景彬，等.低剂量长周期希罗达治疗复发晚期三阴性乳腺癌的临床研究［J］.肿瘤药学，2015，5(3): 205-208.

［3］李爱峰.奥沙利铂联合雷替曲塞治疗复发胃癌疗效观察［J］.吉林医学，2015，36(13): 2794-2795.

［4］胡广银，江瑾.黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂神经毒性观察［J］.现代中西医结合杂志，2010，19(11): 1350-1351.

［5］廖映烨，李宁.针灸“治未病”的理论探讨［J］.中国民族民间医药，2015，24(5): 43-44，46.

［6］李晓泓.针灸“治未病”与“针灸良性预应激假说”［J］.北京中医药大学学报，2003，26(3): 82-85.

［7］吴爱军，杜春迎，刘军.艾迪注射液治疗老年晚期恶性肿瘤34例临床观察［J］.中国实用医药，2015，10(21): 144-146.

［8］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002: 138.

［9］樊江丽，李东芳，焦蕉，等.胃复方联合化疗对中晚期脾虚瘀毒型胃癌患者生活质量的影响［J］.中医杂志，2015，56(2): 120-123.

［10］穆艳云，李忠仁，牛文民，等.电针对局灶性脑缺血再灌注大鼠纹状体线粒体ATP酶与总体抗氧化能力的影响［J］.上海针灸杂志，2007，26(1): 42-44.