小儿药物性肝损伤45例回顾性分析

王英英

小儿药物性肝损伤45例回顾性分析

王英英

[摘要]目的探讨小儿肝损伤的发病特点和引起损伤的用药，为规范儿科用药、降低药物性肝损伤发生率提供依据。方法选择儿科2013年1月至2014年6月药物性肝损伤病例45例进行临床资料的回顾性分析比较。结果年龄≤6岁与>6岁患儿在性别、平均病程、损伤类型方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。药物性肝损伤患儿首诊主要表现为纳差和呕吐，主要临床表现为纳差、精神萎靡、乏力、恶心呕吐、腹泻和腹痛等。肝细胞损伤型患儿ALT和AST指标较胆汁淤积型高，ALP、PTA和TB指标较胆汁淤积型低，混合型数据居中，三组比较差异有统计学意义(P<0.01)。抗菌药物、解热镇痛药、阿奇霉素和中药致小儿肝损伤的比例分别为33.3%、15.6%、13.3%、13.3%。结论小儿药物性肝损伤尚无典型特征，诊断时应综合各种临床资料、生化指标、症状体征等，应注意对高危用药的监测和合理应用。

[关键词]药物性肝损伤；小儿；发病特点；药物种类

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical features of pediatric liver damage and the medication,to provide the basis for specification of pediatric medication,reduce the incidence of drug-induced liver injury.MethodsClinical data of 45 cases of drug-induced liver injury in pediatrics department from January 2013 to June 2014 were retrospectively analyzed and compared.ResultsThere was no significant difference in sex proportion,average duration,type of injury between the children who were less than 6 years old and children who were more than 6 years old (P>0.05). Drug-induced liver injury in children first diagnosed mainly as anorexia and vomiting,the main clinical manifestations were anorexia,listlessness,fatigue,nausea,vomiting,diarrhea,abdominal pain,and so on. ALT and AST in children with liver cell injury type were higher than that of cholestasis type,with lower ALP,PTA and TB levels,ALP,PTA and TB levels of hybrid type was in the middle among the three types.There were significant difference in the above indexes among the three groups (P<0.01). The proportion of liver injury induced by antibiotics,anti-inflammatory drugs,azithromycin and Traditional Chinese medicine were 33.3%,15.6%,13.3%,13.3% respectively.ConclusionPediatric drug-induced liver injury has no typical characteristics in identification,and the comprehensive clinical data,biochemical indicators,symptoms and signs should be considered in the diagnosis. Medical staffs should pay attention to the monitoring and rational use of high-risk drugs.

收稿日期：2015-01-12

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510030

Retrospective analysis of 45 cases of pediatric drug-induced liver injuryWANG Ying-ying (The Central Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312030,China)

Key words：Drug-induced liver injury;Children;Disease characteristics;Types of drugs

0引言

肝脏是人体新陈代谢的重要器官，具有解毒排毒功能，临床许多用药或其代谢产物都可能引起肝脏损伤，被称为“药物性肝损伤”，其机制尚不明确。有研究认为，不仅毒性药物可能损伤肝脏，还存在一些不可预见性的损伤，且多与药物剂量无关[1]。有统计显示，药物性肝损伤在所有药物不良反应中发生率约为6%，是引发暴发性肝衰竭的重要原因之一[2]。随着儿科临床用药的复杂化和多样化，小儿药物性肝损伤的发生率也在增加，由于儿童身体发育尚不完善，该类损伤可能对机体造成更大的伤害，甚至影响生长发育[3]。现对我院儿科药物性肝损伤病例进行回顾性分析，探讨肝损伤的发病特点和引起损伤的用药，希望为规范儿科用药、降低药物性肝损伤发生率提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料儿科2013年1月至2014年6月药物性肝损伤病例45例，年龄1~12岁，平均(4.2±3.1)岁；男25例，女20例；病程3~90 d，平均(23.6±5.3)d；损伤类型：肝细胞损伤28例，胆汁淤积10例，混合型7例。

1.2纳入标准①根据中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组2007年制订的《急性药物性肝损伤诊治建议》确诊为药物性肝损伤[4]；②有可疑用药史，且用药后3~90 d出现肝损伤；③停药后异常肝脏指标恢复正常，再次用药时反应阳性；④排除自身免疫性肝病、病毒性肝病、酒精性肝病病例；⑤所有患儿临床资料完整齐全，且均在本院诊治。

1.3方法

1.3.1研究方法回顾性分析临床资料，分析药物性肝损伤患儿的一般资料、用药时间、用药种类、首诊症状、住院时间、治疗与转归情况等。

1.3.2实验室检查全部患儿均行血、尿常规、大便常规、电解质、肝功能、肝炎病原标志物、凝血功能、衣原体抗体、肺炎支原体抗体、血糖、腹部彩超等实验室指标检查，部分患儿还包括查血清免疫球蛋白、铜蓝蛋白、抗线粒体抗体、抗核抗体、风湿相关指标、骨髓细胞学检查等。

1.3.3治疗患儿均于发现肝功能异常疑为药物性肝损伤后给予停药处理，对症进行还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、降酶、退黄等支持治疗。

2结果

2.1患儿一般情况年龄≤6岁与>6岁患儿在性别、平均病程、损伤类型方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　不同年龄段患儿药物性肝损伤发生情况(例)

2.2症状及临床表现药物性肝损伤患儿首诊

主要表现为纳差和呕吐，主要临床表现为纳差、精神萎靡、乏力、恶心呕吐、腹泻和腹痛等。见表2。

表2　小儿药物性肝损伤的首诊

2.3实验室指标45例患儿中肝炎病原标志物、EB病毒抗体、肺炎支原体、衣原体、巨细胞病毒(CMV)抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗线粒体抗体无阳性，骨髓细胞学、铜蓝蛋白检查和风湿相关指标均无异常。异常指标：ALT、AST异常8例(17.8%)，IgG升高5例(11.1%)，IgM升高2例(4.4%)，凝血酶原时间延长7例(15.6%)，总胆红素水平高于正常值上限者42例(93.3%)，其中高出5倍者28例(62.2%)。

2.4生化指标三种类型药物性肝损伤患儿的ALT、AST、ALP、PTA、TB比较见表3。

表3　不同损伤类型的小儿药物性肝损伤生化指标比较

注：ALT:丙氨酸氨基转移酶，AST:天冬氨基转移酶，ALP:碱性磷酸酶，PTA:凝血酶原活动度，TB:总胆红素

2.5肝损伤药物以抗菌药物(15例，占33.33%)、解热镇痛药(7例，占15.6%)、阿奇霉素(6例，占13.3%)和中药(6例，占13.3%)致小儿肝损伤的比例较大，其次为更昔洛韦(4例，占8.9%)，阿苯达唑、丙戊酸钠各2例(均占4.4%)，抗真菌药、异烟肼、维生素均为1例(占2.2%)。

2.6转归45例肝损伤患儿均接受停药及保肝等对症治疗，均好转出院，未出现肝衰竭病例。患儿肝损伤治疗时间最短14 d，最长62 d，平均(22.8±7.3)d。患儿随访6个月以上，肝功能均恢复正常。

3讨论

在药物治疗过程中出现药物对肝脏的毒性损害或是机体对药物及其代谢产物发生过敏反应而致肝脏损害的疾病，被称为药物性肝损伤[5]。目前，临床对于药物性肝损伤的发生机制尚不明确，有研究认为可能与基因多态性有关[6]。其主要机制有[7-8]：①药物自身毒性对肝脏组织产生损害；②机体自身对药物产生异质反应或过敏反应，并造成肝脏组织损害；③药物对肝脏血流产生干扰而致组织损伤。药物性肝损伤并非都与用药剂量有关，临床根据发病机制将药物性肝损伤分为药物毒性损害和变态反应两型，其中毒性损害多与用药剂量有关，变态反应则主要与机体的个体遗传差异、致敏状态等相关[9-10]。

儿童肝脏功能尚未发育完全，肝损伤易加重机体损害，甚至影响患儿生长发育和导致肝衰竭，因而小儿临床用药应十分谨慎科学，对小儿药物性肝损伤的疾病特点及损伤用药的分析将对指导合理用药提供理论依据。许维国[11]对成人药物性肝损伤的报道显示，女性(58.5%)较男性(41.5%)多发，但多数报道认为，性别对药物性肝损伤无显著影响。本组中男女患儿比例分别为62.2%和37.8%，比较不同年龄段患儿的一般资料，6岁以下和6岁以上的年龄、性别及肝损伤类型差异均无统计学意义。肝损伤临床首诊特征主要为纳差和呕吐，也有少量患儿表现为皮肤黄染、发热、皮疹、乏力、腹痛、紫癜、皮肤瘙痒和面部血肿。小儿肝损伤缺乏特异性表现，首诊症状及患儿一般资料方面对诊断的提示价值不高，给早期发现肝损伤带来困难。几乎每一例患儿临床均可表现出纳差和精神萎靡，消化道、皮肤、神经系统的异常反应也是常见的症状表现。临床对药物性肝损伤的诊断缺乏“金标准”，主要为排除性和间接证据诊断，不同的学者对药物性肝损伤的认识也有所不同，因而急待一种统一标准的建立。

ALT、AST和ALP是反映肝损伤的重要指标，加上PTA和TB可反映整体的肝功能水平，提示肝脏将胆红素转入至胆汁的能力，几种指标也是对药物性肝损伤分型的重要评价指标，肝细胞损伤型的AST和ALT一般可见明显升高，且先于TB水平的升高，临床诊断的标准为ALT超过正常值上限2倍、ALP正常。胆汁淤积型一般ALP先于ALT和AST水平升高，诊断标准为ALP超出正常值上限2倍、ALT正常[12-13]。用药方面，抗菌药物、解热镇痛药、阿奇霉素和中药为导致药物性肝损伤的主要用药类型，提示在进行抗感染及解热镇痛治疗时应密切监视患儿体征变化，及时防治肝损伤。中药在导致小儿药物性肝损伤的药物中比例较大，笔者分析中药引起肝损伤的原因可能有：①中药类制剂一般为多种成分的复合体，其药理活性与毒性较难鉴定[14]；②中药用药可能与其他西医用药存在相互作用，从而导致肝功损伤[15]；③患儿家长未经医嘱，自认为中药无损伤，自行给患儿用药。由此可见，临床应加强对儿科中药用药的监管，并进一步观察不同中药造成肝损伤的情况，以便为合理用药提供意见。

综上所述，小儿药物性肝损伤尚无典型特征鉴别，诊断时应综合各种临床资料、生化指标、症状体征等，细致排除，应注意对高危用药的监测和合理应用。

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作者单位：沈阳医学院附属中心医院普外一科，沈阳 110024