脑胶质瘤的治疗进展

述 评

作者单位：510060 广州，中山大学肿瘤防治中心(华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心)神经外科/神经肿瘤科

脑胶质瘤的治疗进展

陈正和陈忠平

【摘要】胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤，其治疗效果尚不乐观，特别是高级别胶质瘤，文献报道高级别胶质瘤——胶质母细胞瘤的5年生存率仅9.8%。目前，胶质瘤的治疗仍以手术切除为主，辅以放射治疗及化学治疗。近年来，学者们对胶质瘤的治疗进行了不断的探索，具有实际临床应用价值的进展主要是常规治疗手段的改进，包括在最大限度保护脑功能的前提下最大范围切除肿瘤，放射治疗技术的改进，进一步提高化学治疗效果以及将靶向药物应用于胶质瘤等。

【关键词】胶质瘤；手术；放射治疗；化学治疗；临床试验

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.001

通讯作者，陈忠平，E-mail：chenzhp@sysucc.org.cn 简介：陈忠平，博士，神经外科主任、主任医师、教授、博士生导师，中山大学肿瘤防治中心胶质瘤单病种首席专家。曾于加拿大麦吉尔大学从事神经外科/神经肿瘤博士后工作6年，从事神经外科医疗、教学和科研工作30余年，在神经外科疾病的诊断和治疗方面拥有丰富的经验。对神经系统肿瘤的显微外科手术和综合治疗具有较深造诣，特别是在脑胶质瘤的个体化综合治疗方面，已使数以千计的患者获益。主持完成国家自然科学基金多项，其中973分课题1项。于2005年在国际上首次报道胶质瘤中存在的血管拟态现象。获得加拿大神经科学学会奖(Francis McNaughton Memorial Prize,1998年)和王忠诚中国神经外科医师学术奖(2006年)等国内外学术奖励。

Abstract【】Glioma is the most common primary tumor in the central nervous system. The outcome of glioma treatment has not been favorable, especially for high-grade glioma. The 5-year survival rate of glioblastoma, the highest-grade glioma (grade IV), has been reported to be only 9.8% at the best. Currently, treatment for glioma mainly relies on surgical resection with adjuvant radiotherapy and chemotherapy. In recent years, scholars have consistently explored novel treatments for glioma. The advances of practical value for clinical applications mainly consist of improvements in conventional treatment modalities, including maximal tumor resection on the premise of maximal protection of brain function, the development of radiotherapy, further improvements in the chemotherapeutic effects, and the application of targeted drugs for glioma.

收稿日期：(2015-04-10)

Advances in treatment for brain gliomaChenZhenghe,ChenZhongping.DepartmentofNeurosurgery/Neuro-oncology,SunYat-senUniversityCancerCenter;StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina;CollaborativeInnovationCenterforCancerMedicine,Guangzhou510060,China

Correspondingauthor,ChenZhongping,E-mail:chenzhp@sysucc.org.cn

【Key words】Glioma; Neurosurgery; Radiotherapy; Chemotherapy; Clinical trial

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤[1]。依据WHO分级系统，胶质瘤分为WHO Ⅰ～Ⅳ级，WHO Ⅰ级和WHO Ⅱ级属于低级别胶质瘤，WHO Ⅲ级和WHO Ⅳ级属于高级别胶质瘤。目前，胶质瘤的总体治疗效果还很不乐观，除少部分低级别胶质瘤(如毛细胞星形细胞瘤)患者可以通过手术治愈外，大部分胶质瘤患者在接受多种治疗后仍极易复发，特别是胶质母细胞瘤(GBM)患者(WHO Ⅳ级)，其平均生存时间仅约1年，文献报道其5年生存率也仅9.8%[2]。因此，胶质瘤对患者家庭及社会均造成巨大的负担和伤痛。

虽然不同级别胶质瘤的预后差别巨大，但在治疗上基本遵循以手术为主的综合治疗原则。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会《中枢神经系统常见肿瘤诊疗纲要》和中华医学会《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》提出的治疗原则基本一致[3-5]。目前，GBM的治疗依据为2005年Stupp方案，即在最大范围安全切除肿瘤后1个月给予放射治疗，并予以替莫唑胺同期化学治疗，再行6个周期的TMZ化学治疗[6]。 对于WHO Ⅲ级胶质瘤中的间变型星形细胞瘤，我国的指南推荐可以采用Stupp方案，或手术后先行放射治疗，再行化学治疗。而对于WHO Ⅱ级的低级别胶质瘤，手术后如何治疗仍存在不同意见，目前大多数学者主张对接受了手术全切除肿瘤的没有高危因素的患者可先观察，而对手术后有肿瘤残留和(或)有高危因素的患者则辅以放射治疗或化学治疗。可见，手术、放射治疗和化学治疗仍然是胶质瘤的基本治疗手段。而近10多年来，胶质瘤治疗研究方面的成效也还主要集中在对这些常规治疗的改进。本文对上述胶质瘤基本治疗方面一些值得关注的进展予以复习介绍。

一、手术治疗进展

1.手术切除范围及手术目的

目前，胶质瘤的治疗仍以外科手术为基础，肿瘤切除程度与患者预后密切相关[7]。但由于胶质瘤呈浸润性生长以及脑功能的特殊性，临床上很难做到真正意义上的生物学全切除。因此，在最大限度保护脑功能的前提下最大范围切除肿瘤是胶质瘤手术的“两个最大原则”。临床上将胶质瘤全切除分为肉眼全切除、镜下全切除和影像学全切除，相对而言，影像学全切除最接近生物学全切除。另外，手术的目的也不再是简单地广泛切除胶质瘤，而是更安全地切除肿瘤。

2.各种手术辅助技术

在过去的20 年里，术前、术中的辅助技术也获得了巨大进步。

2.1术前的辅助检查

功能 MRI、弥散张量成像(DTI)等可显示肿瘤、脑重要功能区及白质传导纤维，特别是结合导航技术后，更有助于术者选择手术入路和把握切除程度，但由于目前的神经导航多以术前影像资料为基础，不可避免的漂移误差会影响手术的精确性。

2.2术中的辅助检查

术中B超应用简单，可于手术过程中反复使用对肿瘤进行定位，但其分辨率有限。荧光显像技术由于尚无理想的特异显像剂，临床实际应用价值有限。

术中MRI(iMRI)可实时观测肿瘤切除情况，已逐渐成为主要的术中成像手段。20世纪90年代中期，全球第1个iMRI系统在美国哈佛大学医学院Brigham医院投入临床使用[8]。上海华山医院于2006年开始使用我国的第1个低场强iMRI系统[9]。早期的iMRI系统多为低场强或超低场强磁体，仅能进行术中的解剖结构成像，且成像质量不高。近年来，高场强iMRI系统逐渐成为临床应用的主流，其可以结合各种功能 MRI成像技术进行功能定位导航。我国第1个高场强iMRI系统于2009年2月在中国人民解放军总医院投入临床使用，该系统采用1.5 Tesla(1.5 T)移动磁体，双室设计。随后，上海华山医院更新了3T iMRI。至今，国内近10家单位已有或正在安装iMRI设备。iMRI主要分为磁体固定和移动式两种类型。杨伯捷等[10]报道，于iMRI监测下对75例GBM患者行肿瘤切除，其中20例(64.52%)扩大全切除患者的中位生存期超过24.71个月。应用iMRI技术有助于肿瘤切除，但由于其成本高，因此尚未能普及应用。另外值得注意的是，针对术中成像技术之间优劣势的评估， Barone等[11]对不同术中成像技术(iMRI、术中5-ALA荧光成像和DTI神经导航)引导下的胶质瘤手术切除程度及预后进行分析，其认为目前的随机对照试验仍缺乏足够的证据支持，存在较高的报道偏倚，仍需今后行大样本量的随机对照试验证实。

正电子发射计算机断层扫描(PET)是一种代谢功能显像方法，可借助不同的分子显像剂对脑肿瘤代谢和增殖状态进行无创、动态、定性及定量分析，能为CT/MRI显示的解剖信息提供重要补充。目前已有研究证实，PET对确定立体定向活组织检查(活检)和立体定向放射治疗的靶点具有较高的敏感性和特异性[12]。已有应用将11C-MET PET和MRI融合技术与神经导航相结合，为精确切除肿瘤提供了更全面、准确的影像学资料。影像融合技术既充分利用了PET显像对区分异质性肿瘤内部的不同恶性程度部位的特异性，又结合了MRI在组织解剖定位的高分辨性。Pirotte等[13]总结了103例接受PET和MRI融合技术导航手术的胶质瘤病例，根据PET肿瘤范围、MRI肿瘤范围以及实际手术切除范围三者之间的关系将全部病例分为6大类12小类，总结出80%的患者因引入PET而获益，且低级别胶质瘤患者获益更明显。Tanaka等[14]对PET/MRI导航系统和单纯MRI导航系统在肿瘤切除率和患者预后之间的差异进行统计学分析，其中于PET/MRI导航系统下施行手术17例、单纯MRI导航系统19例，前者能获得更多的肿瘤位置信息，肿瘤病灶总切除率明显高于后者，而且2组手术并发症的发生率无明显差异。

此外，术中皮层电生理监测、清醒开颅手术对功能区胶质瘤手术具有十分重要的价值，已在许多有条件的医院开展[15]。由于癫痫是胶质瘤患者特别是低级别胶质瘤患者的主要临床症状之一，因此，术前癫痫灶定位和手术过程中癫痫灶的处理也广受重视[16-17]。

二、放射治疗进展

放射治疗是治疗胶质瘤的重要手段。对于高级别胶质瘤，常用放射治疗总剂量为54～60 Gy，分割30～33次。对于低级别胶质瘤，有关术后放射治疗的最佳时机和远期放射性神经毒性的风险一直存在争议，通常的做法是根据患者预后风险性高低来制定治疗策略。放射外科不作为一线放射治疗手段，但在复发和(或)近距离推量时可以采用。

放射治疗技术于近年获得较大进步，从适形调强放射治疗(IMRT)、图像引导放射治疗(IGRT)到最新的螺旋断层放射治疗系统(TOMO)。TOMO集IMRT、IGRT和剂量引导调强适形放射治疗(DGRT)于一体，是当今最先进的肿瘤放射治疗设备，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360°聚焦断层照射肿瘤，能高效、精确地治疗恶性肿瘤。TOMO是肿瘤治疗史上具有革命性的里程碑。目前，TOMO在全世界装机已超过350台，因其昂贵且对使用者的技术要求较高，故国内目前仅广州军区广州总医院、中山大学附属肿瘤医院、北京协和医院、北京301医院等大型医院具备。Parker 等[18]报道应用TOMO治疗脊髓复发室管膜瘤患者，其能提供更高的适形性以及更均匀的剂量分布情况。

对于放射治疗靶区定位，有学者探讨了采用PET显像作为定位的重要参考[19]。此外，找到提高放射治疗效果的关键靶点也十分重要。肿瘤干细胞(TSC)假说是胶质瘤患者放射治疗失败的理论之一。TSC 假说示，肿瘤克隆的保持完全依赖于TSC，这些细胞具有独特的自我更新、增殖能力和多向分化潜能，其相对抗拒放射治疗和化学治疗，是肿瘤复发的根源[20]。如果放射治疗只能达到清除大体肿瘤的目标，遗留TSC，肿瘤将很快复发。在胶质瘤的治疗中，TSC 越来越被学者们重视，Cheng等[21]以直接消融、促进分化、抑制或促进关键信号通路、抑制存活血管微环境等方法消灭TSC，效果显著。而国内章翔等[22]希望探究出瘤体内不同位点之间及TSC 本身的放射敏感性，通过药物调节其敏感性或提高放射治疗剂量，以提高疗效。

三、化学治疗进展

1.替莫唑胺相关方案的应用

自2005年起，替莫唑胺被推荐为GBM的标准一线化学治疗药物，也多被用于其他胶质瘤(星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤)的一线化学治疗。同步放射及化学治疗采用替莫唑胺剂量为75 mg/m2，辅助化学治疗多采用 Stupp等[6]的替莫唑胺5/28方案(150～200 mg/m2×5 d，28 d为1个疗程)，常规应用 6个疗程。甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化状况与患者对甲基化类药物的耐药相关，因此，近年来学者们一直在探讨替莫唑胺密集方案能否提高MGMT阳性胶质瘤的治疗效果，遗憾的是美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)的RTOG 0525研究结果显示，比较替莫唑胺3周方案(100 mg/m2×3周，28 d为1个周期)与5/28 方案，并无显示疗效有提高。当然，此研究结果并不否定替莫唑胺密集方案对复发胶质瘤挽救性治疗的作用[23]。胶质瘤的复发率极高，特别是高级别胶质瘤，即使治疗达到完全缓解，患者仍可能复发，完全缓解并不代表治愈。传统的亚硝脲类化学治疗药物具有明显的累积毒性，使用总量不能超过 2 g，因此，常规使用不应超过 6 个疗程。然而，目前使用的替莫唑胺具有不良反应少的特点，因此，虽然 Stupp[6]的标准治疗方案为 6 个疗程， 临床上仍有不少学者尝试长周期使用替莫唑胺(>6 个疗程)，并且发现其疗效比前者更好，而不良反应发生率无明显增加[24-25]。然而需注意的是，替莫唑胺使用的疗程上限虽然未明确，但其毕竟是化学治疗药物，不良反应绝对不容忽视。

2.丙戊酸和开普兰的应用

在进行提高替莫唑胺疗效的研究中，学者们发现抗癫痫药物丙戊酸和开普兰有增加替莫唑胺敏感性的作用。Weller 等[26]分析了癌症研究与治疗组织和加拿大国立癌症研究院临床试验组(EORTC/NCIC) 替莫唑胺临床试验的573例GBM患者的治疗效果，发现联合使用丙戊酸的患者获益最大。Kerkhof 等[27]报道，在同样的抗肿瘤治疗下，使用 3个月以上丙戊酸的患者临床效果好。我们的研究也提示丙戊酸对替莫唑胺化学治疗和放射治疗有一定的增敏作用[28]。开普兰用于治疗GBM 患者，除了发挥抗癫痫作用外，也使患者明显获益[29]。因此，胶质瘤患者在抗肿瘤治疗的同时，特别是在接受放射治疗、化学治疗期间，同时使用丙戊酸和(或)开普兰，既可以治疗或预防癫痫发作，又可能对放射治疗、化学治疗起增敏作用。

3.干扰素的应用

日本学者Natsume等[30]发现，干扰素可以通过下调胶质瘤MGMT的表达增加对替莫唑胺的敏感性，我们的研究也得到同样结果，而且这种增敏效果已经在临床获得验证[31-32]。干扰素α/β联合替莫唑胺治疗胶质瘤患者具有较好的临床应用前景，目前，中山大学肿瘤防治中心发起的多中心前瞻性临床试验已在进行中(中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会项目：CSNO2012001)。

4.靶向药物治疗

靶向药物治疗虽然在肺癌等其他实体瘤治疗中获得很大进展，但在胶质瘤治疗方面的成效甚少。2009年，两项Ⅱ期临床试验提供了直接证据证实贝伐珠单抗对治疗复发性GBM有益，被美国食品药品管理局批准用于复发性胶质瘤[33-36]。然而，随后的两项大型Ⅲ期临床试验——AVAglio临床试验和RTOG 0825研究均显示，应用贝伐珠单抗治疗新诊断的GBM，虽然可以延长患者的无进展生存期3～4个月，但并无提高其总体生存期，因此未推荐将贝伐珠单抗用于GBM 的初期治疗。尽管如此，目前在GBM的临床治疗领域中，贝伐珠单抗仍被列为较重要的药物，应用于复发患者，特别是于此类患者病程的较晚阶段使用。

四、展望

近年来，脑胶质瘤的治疗技术发展迅速，无论是外科手术治疗、放射治疗还是化学治疗，都获得相当显著的进步，但遗憾的是临床治疗效果的提高尚不尽如人意。虽然在常规治疗手段以外尚有一些较引人瞩目的治疗手段，诸如生物治疗(免疫疗法)、基因治疗等，但真正能使患者获益的方法仍贫乏。然而，我们相信，随着基础研究的不断深入以及治疗技术、设备的发展，具有突破性的全新的治疗胶质瘤的模式将会出现。而在当前阶段，临床医师应利用好现有的治疗手段，加深对胶质瘤异质性特点的认识，对患者进行个体化综合治疗以达到最佳治疗效果。此外，还应重视对症支持治疗以改善患者的生活质量，尤其是患者病情已进展至无法逆转的程度时。

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(本文编辑：洪悦民)

综 述