妊娠合并急性白血病三例并文献复习

作者单位： 510180 广州，广州市妇女儿童医疗中心产科(郭芳)；510630 广州，中山大学附属第三医院血液科(郑永江)

妊娠合并急性白血病三例并文献复习

郭芳郑永江

【摘要】目的探讨妊娠合并急性白血病的诊断和治疗原则。方法报道3例妊娠合并急性白血病的典型病例，并以“妊娠”、“白血病”为检索词，在Pubmed、万方数据知识服务平台检索国内外相关文献，结合2014年国内外文献分析妊娠合并急性白血病的临床特点。结果3例全部为妊娠期间诊断为急性白血病。其中1例为妊娠早期合并急性白血病，于局部麻醉下人工流产；2例为妊娠晚期合并急性白血病， 1例于妊娠期行化学治疗后至孕36周早产一活婴，1例以期待疗法至孕35+4周获得活婴。2例产后均子宫复旧良好，产褥期无严重母体产科并发症如产后大出血、DIC、子宫切除、肝肾衰竭等。期待疗法患者因产后拒绝化学治疗，于剖宫产术后2个月死亡。2014年发表的妊娠与急性白血病的临床研究有7篇。国内外文献显示，在妊娠中晚期比在早期接受治疗胎儿的并发症更少，但延迟治疗可能影响母体的治疗，导致完全缓解率降低。结论妊娠期间合并急性白血病发生率较低，但处理棘手，需要多学科综合治疗，治疗时应根据患者所在妊娠阶段、意愿及白血病的状态等制定个体化诊疗方案。

【关键词】妊娠；急性白血病；化学治疗

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.05.011

通讯作者，郑永江，E-mail:zhengyongjiang@aliyu.com

收稿日期：(2015-01-12)

Acute leukemia during pregnancy: a report of 3 cases and literature reviewGuoFang,ZhengYongjiang.DepartmentofObstetrics,GuangzhouWomenandChildren’sMedicalCenter,Guangzhou510180,China

Correspondingauthor,ZhengYongjiang,E-mail:zhengyongjiang@aliyun.com

Abstract【】ObjectiveTo investigate the diagnosis and treatment of acute leukemia during pregnancy.MethodsThree typical cases of acute leukemia during pregnancy were reported. And “pregnancy” and “leukemia”(and corresponding Chinese terms) were used to retrieve related literature in PubMed and WanFang database to analyze the clinical characteristics of patients with leukemia during pregnancy. ResultsThree pregnant subjects were diagnosed with leukemia during pregnancy. One patient complicated with acute leukemia during early pregnancy was subject to abortion under local anesthesia. The remaining 2 cases had acute leukemia during late pregnancy, one of whom delivered a premature infant after receiving chemotherapy and the other one delivered an infant at 35+4 gestational weeks following expectant treatment. The uterus in all patients was well recovered. No severe maternal complications, such as postpartum hemorrhage, disseminated intravascular coagulation (DIC), hysterectomy, renal and hepatic function failure, were observed during postpartum period. The patient receiving expectant therapy rejected chemotherapy and died at 2 months after cesarean section. A total of 7 clinical studies of acute leukemia during pregnancy were retrieved in 2014 and demonstrated that the infants had less complications if their parents received treatment during middle and late pregnancy compared with those treated during early pregnancy. However, delayed treatment probably affected the clinical efficacy for pregnant women and thus reduced the overall remission rate. ConclusionsThe incidence of acute leukemia during pregnancy was relatively low, requiring multidisciplinary comprehensive treatment. Individualized diagnosis and treatment should be delivered according to the stage of pregnancy, patients’ intention and severity of leukemia.

【Key words】Pregnancy; Acute leukemia; Chemotherapy

妊娠期间最常见的肿瘤是乳腺癌和宫颈癌，其次是黑色素瘤、白血病和淋巴瘤等[1]。妊娠合并急性白血病少见。据报道，1 000次妊娠中合并有白血病患者仅1例；Terek等[2]报道，75 000次妊娠中有1次发生急性白血病(AL)。AL是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。AL起病急，进展快，一般自然进程仅数周或数月。不同病种的AL在病因、临床特点、致病机制、细胞形态、免疫表型、遗传学特征及治疗方法和预后等方面存在较大差异[3-4]。在妊娠合并白血病中有28%为急性淋巴细胞白血病，余为急性髓系白血病以及慢性髓系白血病[5]。关于白血病对妊娠分娩的影响、白血病及其治疗对胎儿影响、化学治疗对婴儿发育的影响等暂无系统研究。为此，本文回顾性分析了3例妊娠合并AL典型病例，并复习相关文献，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

收集2013年1月至2014年12月在广州市妇女儿童医疗中心以及中山大学附属第三医院收治的3例妊娠合并AL患者。3例患者均为妊娠后产检时发现白细胞异常，均经过骨髓细胞学、流式细胞学检查和(或)细胞形态学、组织化学染色、免疫学、细胞遗传学以及分子生物学检查，确诊为AL。其中妊娠早期1例，妊娠晚期2例。根据2008年新修订的WHO《造血与淋巴组织肿瘤分类》诊断分型，急性粒细胞白血病部分分化型(M2)2例，急性淋巴细胞白血病1例[4]。3例患者均签署了研究知情同意书。

二、研究方法

1. 典型病例资料收集

收集3例妊娠合并AL患者的病历资料，总结其诊治经过、妊娠结局及随访结果。

2. 文献检索

以“妊娠”、“白血病”为检索词，在Pubmed及万方数据知识服务平台，收集并分析相关文献。

结果

一、3例妊娠合并AL患者的病历资料

3例患者分别在产科及血液科门诊首诊，经会诊后收入血液科病房。入院后立即予水化、碱化、利尿及预防感染、输注血制品等治疗，按照血液科常规给予完善血常规、肝肾功能、凝血功能等检查，并行骨髓细胞学、流式细胞学、染色体及分子生物学检查。例1妊娠早期患者根据患者意愿予人工流产，人工流产后按照Ticku等[6]给予长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松(VDCP)方案化学治疗，经1个疗程诱导缓解，继续给予VDLP、大剂量甲氨喋呤等巩固2个疗程，因与其胞妹HLA配型全相合，巩固2个疗程后行异基因造血干细胞移植，随访至2014年12月31日，患者情况良好，行短串联重复系列检查(STR-PCR)提示为完全供者型，微小残留病灶检查(MRD)提示处于正常水平，目前无移植后相关并发症。例2妊娠晚期患者，经与患者及其家属充分沟通同意后，给予米托蒽醌加阿糖胞苷化学治疗1个疗程，同时密切监测胎儿状态，胎儿足月后予剖宫产产下一健康男婴，预后评估为低危，继续给予化学治疗，目前仍在化学治疗中，MRD监测处于低水平。例3妊娠晚期患者，经患者及其家属要求，给予期待疗法，妊娠期间给予预防感染，输血及对症支持治疗，待胎儿足月予剖宫产产下一健康男婴，剖宫产术后要求自动出院，2个月后死亡。 3例患者的具体资料见表1。

二、妊娠合并白血病的文献检索结果

万方数据库显示有286篇关于妊娠与白血病的研究，Pubmed有3 886篇关于妊娠与白血病的研究。其中，2014年发表的妊娠与AL的临床研究有7篇。国内的学者王大鹏等[7]报道了围生期的23例妊娠合并白血病患者，包括妊娠前诊断的白血病9例和妊娠期首次诊断的白血病患者14例，其中AL 8例(急性髓细胞白血病7例，急性淋巴细胞白血病1例)，慢性髓细胞白血病(慢性期)6例，随访结果示妊娠期死亡1例，失访4例，余18例随访3个月～13年，母亲存活11例，因原发病死亡7例，新生儿均发育正常。吴东升等[8]研究了妊娠合并白血病患者40例，随访结果示5例婴儿7年健在，其余婴儿死亡；40例患者中有5例未接受治疗，临床症状无缓解，均死亡。潘耀柱等[9]研究了2例以乳腺肿块为首发表现的妊娠期急性髓细胞白血病患者，治疗后预后不佳。国外的学者回顾性分析了32例白血病合并妊娠的患者，11例为慢性粒细胞白血病合并妊娠，21例为AL合并妊娠。AL中有10例患者在妊娠时接受化学治疗，这些患者中有7例产下正常活胎，3例发生自然流产；未接受化学治疗的11例AL患者中，3例在胎儿34周正常分娩后才开始化学治疗，8例在开始化学治疗前已经流产。32例患者中有18例患者行造血干细胞移植，其中AL患者9例；追踪16年后，有5例仍然存活，其中1例为化学治疗者，4例为移植者[10-12]。综合上述研究发现，在妊娠中晚期比在早期接受治疗胎儿的并发症更少，但延迟治疗可能影响母体的治疗，导致完全缓解率降低，因此制定方案时需充分考虑母体和胎儿的治疗效果。

表1

3例妊娠合并白血病患者的临床资料

讨论

AL的临床表现包括正常骨髓造血功能受抑制的表现和白血病细胞增殖浸润的表现。常见的临床表现有贫血、出血、发热、胃肠道反应、头晕乏力、肝脾淋巴结肿大等，而妊娠期间也可能有出血、贫血、头晕、乏力这些症状，易误诊为营养不良性贫血、妊娠期良性血小板减少症等而延误诊断治疗。骨髓穿刺检查是安全的，确诊必须行骨髓检查，有类似症状的患者应引起重视并及时到血液科就诊，排除妊娠期并发白血病的可能[3]。

妊娠合并恶性肿瘤的治疗比较复杂，往往需要多学科的综合治疗。化学治疗剂量也是推荐合适的剂量，剂量太大对孕妇及胎儿均存在风险。最好避免在妊娠早期给予化学治疗，因为妊娠早期化学治疗药物影响胎儿器官形成。在妊娠中期及晚期给予化学治疗报道较多，但是，也有胎儿生长发育迟缓、胎儿宫内或者新生儿死亡、早产以及骨髓抑制的相关报道。

妊娠期间的生理变化会影响药物的分布、代谢以及排出。然而，没有药代动力学的研究结果能确定不同的妊娠妇女应该接受不同的化学治疗剂量。目前已知许多毒性药物可以通过胎盘到达胎儿的血液循环。在妊娠早期，化学治疗药物的暴露是最危险的阶段，因为植入(第1～2周)和胚胎的发育(第3～8周)都是在这个时期。这个时期药物的主要毒性反应是自然流产和主要胚胎发育畸形。研究表明，在妊娠早期使用化学治疗药物有10%～20%的风险发生先天性畸形，有33%的风险导致不良妊娠结局。妊娠期间的化学治疗药物包括蒽环类药物、抗代谢药物以及烷化剂等。在这些药物中，多柔比星是报道最多的、在妊娠期间使用的药物。此外，有报道指出，接受过化学治疗的胎儿与反应性气道疾病及复发性中耳炎相关[13]。在妊娠早、中期，抗叶酸类抗肿瘤药如甲氨蝶呤具有高风险的致畸作用，应避免使用的。阿糖胞苷和抗代谢药物与四肢畸形相关。虽然胎儿在宫内暴露于蒽环类药物时是否存在心脏毒性目前仍存在争议，但一般认为蒽环类药物干扰眼睛及肢体的生长发育，且可能引起心力衰竭。在上述化学治疗药物中，烷化剂致畸的可能性相对较低。到目前为止，还没有婴儿的肺损伤与博来霉素相关的报道，也没有婴儿神经损伤与长春新碱的相关报道[11，14-17]。

本文所报道的3例患者在治疗中均有较好的代表性，例1患者为妊娠早期合并AL，经患者及其家属同意给予人工流产术后行化学治疗，人工流产过程中存在感染及出血的风险，需密切监测血小板及凝血功能等，治疗上予预防感染、输注血小板等治疗。例2患者为妊娠晚期，患者及其家属要求保胎，初诊时白细胞较高，给予水化、碱化及降白细胞药物治疗，但因妊娠期间合并贫血、营养不良及化学治疗药物等因素导致子宫胎盘微循环障碍，胎儿宫内慢性营养供给不足，并发不均性胎儿宫内生长受限。例3患者亦同样是妊娠晚期，但患者及其家属拒绝化学治疗，予期待疗法，妊娠期间给予地塞米松促进胎儿肺部成熟，这也可能是妊娠期血糖升高，导致患者并发妊娠期糖尿病的原因之一。

总之，妊娠期间合并AL发生率较低，但处理比较棘手，需要多学科综合治疗。一般主张妊娠早期AL应及时终止妊娠,术后及早予以化学治疗。妊娠中晚期的AL, 应进行化学治疗并辅以支持疗法, 争取在病情缓解后分娩。

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(本文编辑：林燕薇)

临床研究论著