赖氨酸功能化的吗啉二酮衍生物的合成*

路德待，李婷娥，李　娟，张永永，王洪森(西北师范大学化学化工学院生态环境相关高分子材料教育部重点实验室甘肃省高分子材料重点实验室，甘肃兰州　730070)



赖氨酸功能化的吗啉二酮衍生物的合成*

路德待，李婷娥，李娟，张永永，王洪森
(西北师范大学化学化工学院生态环境相关高分子材料教育部重点实验室甘肃省高分子材料重点实验室，甘肃兰州730070)

摘要:以赖氨酸为原料，经“保护-酰化-解保护-环化”4步反应合成了3个新型的吗啉二酮衍生物——3-(酰丁胺)-6-甲基-2，5-吗啉二酮，其结构经1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。

关键词:赖氨酸;吗啉二酮;功能化;合成

吗啉二酮衍生物的聚合物，即聚酯酰胺，综合了聚α-羟基酸和α-氨基酸的优点，既可生物降解又具有良好的物理机械性能。引入氢键可能使其机械性能和可降解性发生重大改变［1－5］，在生物医学中有着广泛的用途，如手术缝合线、可降解吸收的接骨板、人工皮肤以及药物控释载体等。

2005年，Ohya等［6－7］报道了通过“保护-环化-聚合-解保护-功能化”等一系列反应合成一种温度敏感型聚酯酰胺，从根本上解决了生物相容性和降解性的问题，且降解产物无毒、无害，但是过程较繁琐，效率较低。

本文以赖氨酸为原料，经“保护-酰化-解保护-环化”4步反应合成了3个新型的吗啉二酮衍生物［异丁酰赖氨酸吗啉二酮(4a)，丙酰赖氨酸吗啉二酮(4b)和乙酰赖氨酸吗啉二酮(4c)，Scheme 1］，其结构经1H NMR，13C NMR和FT-IR表征。该路线用具有温度响应但对开环聚合过程呈惰性的酰胺官能团取代Boc，Fomc和Bn等常用保护基，将功能化与基团保护结合在一起，不再需要进行解保护和修饰等后续步骤，实验过程大为简化。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1A型熔点仪(温度未校正); JNM-ECP 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); Nicolet AVATAM 360 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)。

Scheme 1

L-赖氨酸盐酸盐(＞97%)和2-溴丙酰溴(≥97%)，上海晶纯实业有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)酰化赖氨酸(2a～2c)的合成(以2a为例)

在三口瓶中加入CuSO4·5H2O 16.4 g(65.7 mmol)和水40 mL，加热搅拌使其溶解;加入L-赖氨酸盐酸盐20.0 g(110 mmol)，回流反应2 h。冷却至室温，于0℃用4 mol·L－1NaOH溶液调至pH 8.5～9.0，交替滴加异丁酸酐(1a)34.76 g(220 mmol)和2 mol·L－1NaOH溶液10 mL，维持pH不变。滴毕，于室温反应2 h。过滤，滤饼依次用水(3×40 mL)和乙醇(40 mL)洗涤，干燥得酰化赖氨酸铜M。

在反应瓶中加入M 1.0 g(2 mmol)和水5 mL，搅拌使其分散;通入H2S，于30℃反应3 h(NaOH溶液吸收尾气)。用活性炭吸附，过滤，滤液蒸除大部分溶剂后，加入乙醇50 mL，析出白色沉淀，置冰箱中过夜。抽滤，滤饼真空干燥得白色粉末2a［8］。

用类似的方法合成白色粉末2b和2c。

2a:收率51.4%，m.p.240℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，2.25～2.20(m，1H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.86～0.84(d，J=0.8 Hz，6H);13C NMR δ:181.1，174.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

2b:收率53.7%，m.p.233℃;1H NMR δ:

3.50～3.47(m，1H)，2.97～2.93(m，2H)，2.03～1.97(m，2H)，1.65～1.61(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.19～1.13(m，2H)，0.88～0.84(m，3H);13C NMR δ:173.3，171.5，51.7，41.3，35.2，21.8，10.7; FT-IR ν:3 323，2 154，1 642 cm－1。

2c:收率51.4%，m.p.228℃;1H NMR δ:3.50～3.47(m，1H)，2.96～2.93(m，2H)，1.65～1.59(m，2H)，1.33～1.28(m，2H)，1.42～1.39(m，1H)，1.36～1.24(s，3H);13C NMR δ:171.9，54.8，38.9，35.3，30.3，28.2，21.9，18.8; FT-IR ν:3 323，2 154，1 643 cm－1。

(2)β-(N-取代基)-N-［2-(R，S)-溴丙酰基］-赖氨酸(3a～3c)的合成

在反应瓶中加入2a 4.9 g(10 mmol)和混合溶剂［V(二氧六环)∶V(水)=1∶1］20 mL，搅拌使其分散;于0℃～5℃滴加2 mol·L－1NaOH溶液5 mL，滴毕，氮气保护下于0℃同时滴加溴丙酰溴2 mL(116 mmol)的二氧六环(10 mL)溶液和氢氧化钠溶液6 mL，滴毕，于室温反应0.5 h。于0℃用盐酸调至pH 2～3。用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(3×40 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥24 h。过滤，滤液减压除溶后用乙醇重结晶得白色晶体3a［9］。

用类似的方法合成白色晶体3b和3c。

3a:收率35.8%，m.p.153℃;1H NMR δ:12.70(m，1H)，8.51～8.49(m，1H)，7.69～7.68(m，1H)，4.63～4.52(m，1H)，4.18～4.13(m，1H)，3.57～3.00(m，2H)，2.30～2.26(m，1H)，1.24～1.89(m，6H);13C NMRδ:172.3，168.7，167.8，79.0，78.6，49.2，43.6，36.7，21.9; FT-IR ν:3 280，1 670，1 554，679 cm－1。

3b:收率30.7%，m.p.158℃;1H NMR δ:12.85～12.78(m，1H)，8.51～8.50(d，J=3.6 Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.61～4.52(m，1H)，4.16～4.15(m，1H)，3.59～3.57(m，2H)，3.00(s，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.72～1.68(d，J=1.56 Hz，2H)，1.66～1.63(m，3H)，1.39～1.35(m，2H)，1.32～1.23(m，2H)，0.99～0.95(m，3H);13C NMR δ:172.2，171.1，169.8，49.7，43.3，42.9，42.1，36.5，22.4，11.3; FT-IR ν:3 290，1 679，1 518，684 cm－1。

(3)3-(R-酰丁胺)-6-甲基-2，5-吗啉二酮(4a～4c)的合成(以4a为例)

在反应瓶中加入3a 1.0 g(3 mmol)和DMF 100 mL，搅拌使其溶解;加入Et3N 4.15 mL，溶解澄清得溶液A。

在反应瓶中加入DMF 150 mL，氮气保护下于80℃滴入A(约4 h)，滴毕，反应3 h。减压蒸除DMF，残余物用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥12 h。过滤，减压蒸除溶剂后加入乙醚10 mL，析出白色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得白色晶体4a。

用类似的方法合成白色晶体4b和4c。

4a:收率40.4%，m.p.132℃;1H NMR δ:8.4(s，1H)，7.87～7.85(d，J=7.2 Hz，1H)，5.13～5.08(m，1H)，4.59～4.57(m，1H)，3.84～3.79(m，1H)，2.65～2.53(m，2H)，1.41～1.40(d，J=6.8 Hz，3H)，1.05～1.03(d，J=6.4 Hz，6H);13C NMR δ:168.9，168.0，167.2，74.1，79.8，36.0，22.4，22.3，16.0; FT-IR ν:3 294，1 743，1 680，1 556 cm－1。

4b:收率43.9%，m.p.115℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(s，1H)，5.06～5.04(m，1H)，4.32～4.12(m，1H)，3.04～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.38～1.36(m，3H)，1.33～1.32(m，2H)，1.21(s，2H)，0.99～0，96(m，3H);13C NMR δ:176.4，175.2，175.0，67.0，47.6，40.1，35.0，20.9，20.4，11.1; FT-IR ν:3 360，1 753，1 687，1 555 cm－1。

4c:收率42.9%，m.p.102℃;1H NMR δ:8.60～8.47(d，J=8.4 Hz，1H)，8.0～7.90(s，1H)，5.12～5.04(m，1H)，4.26～4.12(m，1H)，3.14～2.99(m，2H)，2.07～2.01(m，2H)，1.76～1.74(m，2H)，1.42～1.41(d，J=0.8 Hz，2H)，1.33～1.32(m，3H)，1.21(s，3H); FT-IR ν:3 260，1 733，1 678，1 554 cm－1。

2　结果与讨论

2.1合成

(1)3a～3c的合成

合成3a～3c时，反应体系的酸碱度对产物收率影响较大。当pH＜7时，反应过程中产生的HBr不能及时被NaOH溶液中和，而与反应物的氨基生成铵盐，降低了其亲核活性，使反应难以继续进行，致使产率较低;当pH=7时，由于扩散作用，NaOH不能及时与副产物溴化氢反应，仍有部分反应物生成铵盐;当pH＞8时，体系碱性过大，副反应增多，收率降低;当pH在7～8时，碱性适中，NaOH可及时中和反应中产生的溴化氢，使反应顺利进行。因此，控制溴丙酰溴的二氧六环溶液和氢氧化钠溶液的滴加速度，保证反应体系pH是该步反应的关键。

(2)4a～4c的合成

合成4a～4c时，环化反应的同时还存在分子间的缩合反应，将3的DMF溶液缓慢滴加到大量DMF中使体系中c(3)始终较低，这样可尽量避免缩合反应的发生。滴加时间对4收率的影响见表1。由表1可见，最佳的滴加时间为10 h。

表1　滴加时间对4收率的影响Table 1　Effect of dropping time on yield of 4

此外，由于该反应为吸热反应，且3易被氧化，故需确定适宜的反应温度。反应温度过低，成环反应难以发生，且反应速度慢;反应温度过高，3有被氧化的风险。实验结果表明，最佳反应温度为80℃。

2.2表征

由4a～4c的IR分析可见:3 260 cm－1～3 360 cm－1为酰胺N－H的伸缩振动吸收峰，1 733 cm－1～1 753 cm－1为酯羰基的C－O吸收峰，1 678 cm－1～1 687 cm－1为酰胺羰基的C－O吸收峰，1 554 cm－1～1 556 cm－1为酰胺N－H的变形振动吸收峰。

3　结论

根据L-赖氨酸的结构特点，为使聚合物最低临界相转变温度可调，经保护-酰化-去保护-成环反应，将乙酰基，丙酰基，异丁酰基引入L-赖氨酸ε-位的氨基上，形成酰胺结构，合成了3个新型的吗啉二酮衍生物，为下一步合成温度敏感型聚合物奠定了研究基础。

参考文献

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ludedai@126.com

Synthesis of Functional Morpholine Dione Derivatives of Lysine

LU De-dai，LI Ting-e，LI Juan，ZHANG Yong-yong，WANG Hong-sen
(Key Laboratoty of Eco-Enviroment-Related Polymer Metarials Ministiry of Education，
Key Laboratoty of Polymer Materials of Gansu Province，College of Chemistry and Chemical Engineering，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，China)

Abstract:Three novel morpholine dione derivatives，3-(acyl butylamine)-6-methyl-2，5-morphdine，were synthesized by a four-step reaction of“protection-acylation-deprotecion-cyclization”from lysine.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and FT-IR.

Keywords:lysine; morpholine dione; functional; synthesis

作者简介:路德待(1976－)，男，汉族，甘肃兰州人，博士，副教授，博士生导师，主要从事生物医用高分子的合成研究。E-mail:

基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(51103118)

收稿日期:2014-12-12;

修订日期:2015-04-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0510 *

文献标识码:A

中图分类号:O623.5