急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明（第八部分）美国心脏协会/美国卒中协会致医疗卫生专业人员的声明

译者及校译者：沈东超，王子璇，肖伏龙，张玮艺，张潇潇，张宁，王春雪

（接上期）

14 3个月内颅内/脊髓手术史

近期（3个月内）颅内和脊髓内手术被列为美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明中的静脉溶栓禁忌证及2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南的溶栓排除标准。参考本指南此前的章节，累及神经轴的手术部位出血有因占位效应和受压导致神经功能损害的次要风险。近期颅内或脊髓手术被广泛认为是静脉注射阿替普酶的禁忌证。以下文献回顾对支持静脉应用阿替普酶可增加这一患者队列风险的数据进行了探索。

除去前述章节中提到的有关重大手术的考量，有关神经外科手术患者接受阿替普酶治疗风险谱的数据十分有限。Breuer等在德国的一家单中心共纳入了442例超说明使用阿替普酶的患者。其回顾性分析中仅包括20例近期进行过重大手术或有外伤的患者，接受颅内手术的患者均为脑外伤所致。他们对轻度卒中患者的分析发现，症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率的差异无显著性。

因此，文献中并无有意义的A或B级证据支持3个月内接受过颅脑或脊髓手术的患者禁忌静脉应用阿替普酶。然而，此类患者的手术部位出血有导致神经功能损害的风险，并可能削弱与静脉应用阿替普酶相关的神经获益。与此相似，手术规模与重要神经结构的关系及是否具备相应的神经外科支持以管理可能的出血并发症，这些均需在静脉应用阿替普酶时予以考虑。此外，近期接受过颅脑或脊髓手术的患者若存在大血管闭塞，机械取栓将是一个不错的选择。

虽然文献没有提供决定性的证据支持推荐，但接受神经外科手术的患者进行静脉阿替普酶治疗的入组标准应高于接受普通手术的患者。

14.1 3个月内颅内/脊髓手术史：建议

对3个月内有颅内/脊髓手术史的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

15 3个月内缺血性卒中病史

原始的FDA说明和2013年AHA/ASA指南将之前3个月内任何的缺血性卒中列为静脉应用阿替普酶治疗的禁忌证和除外标准，然而更新的FDA说明已将此条完全移除。将这些患者除外于治疗的推荐似乎来源于对伴有急性心肌梗死进行溶栓的试验。缺少直接信息支持此前3个月内有卒中史的患者再次出现急性缺血性卒中时，进行静脉阿替普酶治疗有更高的脑出血风险。欧洲联合许可与指南、欧洲许可及加拿大许可和指南均将过去3个月中有卒中病史列为急性缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶的禁忌证。

Karliński等分析了卒中治疗安全保障研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）注册中波兰中心的患者数据，并对那些未按照欧洲药物许可进行的静脉阿替普酶治疗的安全性和有效性进行了评价。946例急性缺血性卒中患者中有224例（23.7%）接受了超说明溶栓治疗。942例患者中有12例因过去3个月中有卒中病史而不符合标准。遵照说明和超说明进行治疗的两组，其按照SITS（1.9%vs1.4%）、欧洲急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）（6.7%vs5.4%）和美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）试验（10.6%vs8.7%）定义的sICH发生率均相似。对独立的结局预测因子进行校正后，多元分析也未发现超说明使用患者的sICH发生率有所增加。两组的3月时死亡率（21.8%vs18.6%）和良好结局（49.4%vs53.6%）差异均无显著性。尽管研究者并未发现静脉应用阿替普酶与整个研究人群死亡风险和3个月时死亡或功能依赖有显著相关性，但校正分析中可观察到在3个月内有卒中史的患者其有死亡和功能依赖增加的趋势，尽管在主要或次要校对分析中差异均无显著性。

Karliński等通过分析SITS登记中9个国家2003-2010年期间的数据扩大了这项研究。在5594例连续患者中，1919例（34.3%）的治疗未完全遵照许可。5497例接受治疗的患者中有146例（2.7%）此前3个月内有卒中史。超说明使用组的患者年龄更大，存在卒中相关合并症和卒中前致残的比例更高，其自发病至接受治疗的延迟时间更长，但两组的卒中严重程度的差异无显著性。超说明使用组中、按照SITS定义的sICH发生率有增加的趋势（2.2%vs1.5%；P=0.111），而两组按照ECASS定义的sICH发生率差异有显著性（7.1%vs5.3%；P=0.010），但在多元分析中均未得到证实。尤其是超说明使用组中3个月内有卒中史的患者，其静脉应用阿替普酶治疗后的sICH发生率与按说明治疗组差异无显著性[sICH（ECASS定义）比值比（odds ratio，OR）1.20，95%CI0.43～3.34，P=0.724]。

有关此前3个月内有卒中史患者进行静脉阿替普酶治疗的证据比较有限，且与有关此前有卒中史合并糖尿病患者静脉应用阿替普酶的证据相互重叠。

源自心肺疾病的文献支持系统性栓塞重复应用阿替普酶是有效而安全的。然而，急性缺血性卒中早期复发后重复静脉应用阿替普酶的报道并不常见。目前至少有2篇已发表的病例报道，分别于首次发病后40 h和90 h时复发，再次应用阿替普酶后未出现sICH并发症。一些研究提示，于卒中早期复发后再次应用阿替普酶是安全的，前提是首次卒中事件只造成了有限的脑实质损伤。

15.1 进一步研究

卒中发生后多久（1 d、1周、1个月或3个月）再次发生卒中而此时静脉应用阿替普酶是相对安全，以及如何根据此次卒中距上次卒中的时间、卒中的体积、卒中的严重程度、此前卒中的位置和神经血管成像的特征对本次溶栓的sICH风险增加做出最佳的定量与定性评价，均仍不明确。理论上，随着距上次缺血性卒中发生时间的增加，溶栓诱发本次缺血性卒中发生出血转化的风险会不断下降（例如，1个月前发生卒中，本次卒中溶栓有很高的风险，2个月前发生卒中，本次为中度风险，3个月前发生卒中则风险更低）。基于梗死大小、严重程度、位置和距上次的发生时间对风险分层做进一步研究将在对推荐做出调整前对临床医师有所帮助。

15.2 3个月内缺血性卒中病史：建议

（1）对此前3个月内有卒中病史的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（2）有增加sICH和相关发病率与死亡率的风险，但尚未得到证实（Ⅱ级推荐；B级证据）。

（3）在进行溶栓入组筛选时应对潜在的风险进行讨论，并在制订决策时将其与预期的获益进行权衡（Ⅰ级推荐；C级证据）。

16 活动性内出血或21 d内胃肠道及泌尿生殖道出血史

2013年AHA/ASA指南、原始的FDA说明和NINDS与ECASS两项试验均将活动性内出血或21 d内胃肠道或泌尿道出血病史列为阿替普酶治疗的一项排除标准。然而，说明书将活动性内出血列为禁忌证，而将近期胃肠道或泌尿生殖道出血列为慎用。修订的FDA处方信息仍将胃肠道或泌尿生殖道出血列为慎用，但未对距末次出血的时间做出具体说明。欧洲指南、ECASSⅠ、ECASSⅢ和卒中治疗安全保证研究-监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）均允许这一亚组患者可以进行系统溶栓。值得注意的是，目前并无A或B级证据支持将此作为应用阿替普酶的禁忌证。

尽管我们对回顾的文献进行了仔细的选择，但并无文献在二级摘要和文稿审查中与感兴趣人群直接相关。有趣的是，有关肠系膜缺血患者动脉内应用阿替普酶的经验占据了文献检索的主要部分，且似乎有相对安全的出血风险，但这对急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗的应用有限。Guillan等和Meretoja等对超说明阿替普酶应用进行的广泛回顾性研究拓展了对这一议题的理解。

Guillan等对一单中心的269例按说明使用和236例超说明使用阿替普酶的患者进行回顾发现，两组的sICH发生率或3个月时死亡率差异无显著性。超说明使用阿替普酶的患者中有7例伴有“可增加出血风险的系统性疾病”。其中7例为播散性乳腺癌，2例为胃癌，1例为慢性肝病，1例为结肠癌。无患者发生严重出血并发症。

相似的，在Meretoja等进行的单中心阿替普酶超说明使用的回顾性分析中，包含1例有1周血尿史的患者和1例伴有活动性肝炎的患者。2例患者均未出现sICH，其90 d时的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分分别为1分和3分。

现存的相关文献极少。尽管目前报道的几例近期伴有胃肠道或泌尿生殖道出血事件的患者对静脉应用阿替普酶耐受良好，仍需进一步的证据予以证明。从临床角度而言，将伴有已知出血来源或结构损伤的患者区别于那些胃肠道或泌尿生殖道出血来源不明的患者是有价值的。伴有实体恶性肿瘤或明确的溃疡或静脉曲张的患者，在发生系统性出血进行硬化剂或栓塞治疗时有明确的治疗目标。重要的是，支持这些患者出血风险增加的证据很少。相反的，此前胃肠道或泌尿生殖道出血来源不明的患者，其进行系统性溶栓的风险并不十分明确。

最后，伴有近期胃肠道或泌尿生殖道出血史的急性卒中患者静脉应用阿替普酶的安全性尚未明确；出血事件距本次急性卒中时间＞7 d的患者，其进行溶栓的出血风险可能较低。

16.1 活动性内出血或21 d内胃肠道/泌尿生殖道出血史：建议

（1）已报道的文献支持过去存在胃肠道/泌尿生殖道出血史的患者静脉应用阿替普酶的出血风险较低。对这些患者静脉应用阿替普酶治疗可能是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）应将伴有胃肠道恶性肿瘤或21 d内有出血事件的卒中患者视为高危患者，对其静脉应用阿替普酶可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

17 既往7 d内不易压迫处血管的动脉穿刺

FDA说明将此前有不宜压迫处的血管穿刺列为慎用阿替普酶，而2013年AHA/ASA指南将7 d内不易压迫处的动脉穿刺作为一项排除标准。

基于专家共识，本次急性卒中发生前1周内有不易压迫血管的动脉穿刺史是急性卒中患者静脉应用阿替普酶的一项禁忌证。一些重症患者进行锁骨下或颈内静脉导管置入时，高达8%的患者会在操作时被无意间穿刺到邻近动脉。除去复苏重症患者时需进行中央静脉导管置入外，进行起搏或除颤器管道、透析导管、肺动脉导管或经导管心脏瓣膜置入时，均会触及不易压迫的静脉。值得注意的是，与目前静脉应用阿替普酶研究中的一般人群相比，接受以上任一操作的患者可能身体状况更差，其应用静脉阿替普酶治疗的风险与获益比可能有很大不同。

一般的人工压迫很难触及锁骨下和腋动脉，而压迫颈动脉可能会导致严重并发症，包括脑缺血、出血或死亡。临床观察到存在中央静脉置管的抗凝患者出血增加及不易压迫处血管出血可能无法控制而危及生命均支持将此条作为排除标准，尽管并无文献支持或反对这一推荐。尽管有相应的治疗措施，如手术或血管内介入治疗（例如经皮动脉缝合器置入、气囊填塞或使用覆膜支架），但这并不能解决这一问题，因为这些操作会显著增加溶栓患者的出血风险。

17.1 既往7 d内不易压迫处血管的动脉穿刺：建议

卒中发生前7 d内有不宜压迫处动脉穿刺史的急性卒中患者，其静脉应用阿替普酶的安全性和有效性尚不明确（Ⅱb级推荐；C级证据）。

18 不可控制的高血压、严重高血压、反复高血压或需积极治疗的高血压

极高的或不可控制的高血压（收缩压＞185 mmHg或舒张压＞110 mmHg）分别是2013年AHA/ASA指南和原始FDA说明的排除标准和禁忌证。更新的FDA标识未对“近期严重的不可控高血”做出任何具体的阈值说明。不可控制的或严重高血压（≥2次连续测量收缩压＞185 mmHg或舒张压＞110 mmHg）是现实实践中静脉应用阿替普酶的常见排除标准，特别是当降压治疗无法使患者的血压很快得到控制时。在SITS和遵循指南临床研究（Get With The Guidelines，GWTG）登记的4期试验中，就诊时高血压与静脉阿替普酶治疗后sICH风险增加相关。血压越高，风险越大。澳大利亚链激酶（Australian Streptokinase，ASK）试验是唯一一项未将收缩压＞185 mmHg的患者排除的溶栓试验。在ASK试验中，极高血压与极高的严重出血风险相关联。基于这些4期试验和ASK试验，若无法将患者的收缩压控制低于185 mmHg，则不应对其给予静脉阿替普酶治疗。在没有进一步随机试验的情况下，不提倡降低血压阈值。强化降压与溶栓卒中研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）试验计划将接受静脉阿替普酶治疗的患者随机分配至2种血压管理方案（标准为＜185 mmHg；强化为140～150 mmHg）。

可供指导血压降至何种水平为安全的文献有限。卒中发生后24 h内急性降压使血压降低过大可使不良反应（如卒中进展）的发生率增高。然而，目前并无研究支持静脉应用阿替普酶前血压降低与结局不良相关联。只要收缩压可降至185 mmHg或更低，舒张压可降至110 mmHg或更低，无论通过何种必要措施，患者仍适于进行静脉阿替普酶治疗。

18.1 不可控制的高血压、严重高血压、反复高血压或需积极治疗的高血压：建议

（1）经降压药物治疗后血压可安全下降（至＜185/110 mmHg）且经医师评估其血压可在开始治疗前维持稳定的患者，推荐对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；B级证据）。

（2）若对患者给予了降压药物，医师应确保在开始静脉阿替普酶治疗前患者的血压稳定于较低水平，且在静脉应用阿替普酶后其血压维持低于180/105 mmHg至少24 h（Ⅰ级推荐；B级证据）。

19 颅内出血病史

根据原始的FDA说明和2013年AHA/ASA指南，颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）病史是卒中患者静脉应用阿替普酶的禁忌证或排除标准。近期更新的说明仅将近期ICH列为慎用并将ICH移出了禁忌证。与此前对静脉应用阿替普酶的排除标准进行的回顾相似，目前检索到的文献仅提供了一些有关此类患者的大型回顾性综述。缺乏此议题的相关数据可能是修订版FDA说明将ICH病史移出禁忌证，并仅将近期ICH列为慎用的原因。FDA将如何定义“近期”仍不清楚。有趣的是，探索静脉应用阿替普酶前通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检测脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）存在的研究可能会使我们更深入地认识这一卒中患者亚群。从病理生理学角度而言，这些微出血的成因仍不明确，可能是再灌注损伤或脑血流自动调节功能破坏的一种反映形式。因此应用阿替普酶后出现这些损伤可能是不相关的或人为的。

Kvistad等发现130例按说明治疗的患者和135例超说明静脉应用阿替普酶的患者，其ICH发生率相当。然而，唯一1例此前有ICH的患者在应用阿替普酶后发生了sICH。Meretoja等对1例此前有ICH的患者和2例此前有SAH且未接受手术的患者进行了静脉阿替普酶治疗，3例患者应用阿替普酶后均未出现ICH。

Aleu等及Matz与Brainin均对有关卒中患者超说明进行溶栓的近期文献进行了回顾，均未发现有存在ICH史的患者静脉应用阿替普酶的报道。通过对Medline和Google学术搜索自1995年12月-2006年3月的检索，Aleu等发现了24例患者在应用阿替普酶前经MRI检测存在微出血。5例患者接受了动脉内阿替普酶治疗，19例患者接受了传统的静脉阿替普酶治疗，每组中仅各有1例发生了sICH。相似的，Matz和Brainin发现“没有已发表的数据揭示存在脑出血病或颅内出血病史患者的溶栓结局”。

溶栓前卒中成像分析出血风险（Bleeding Risk Analysis in Stroke Imaging Before Thrombolysis，BRASIL）研究使用卒中发病6 h内的MRI来检测CMB的存在与数量。在510例卒中患者中共检测到242处CMB。Fisher确切概率检验显示有和无CMB组应用阿替普酶后的sICH发生率差异无显著性。此外，个体CMB的数量增加（即＞5）也并不意味着其sICH风险增加。该研究中应用阿替普酶后的绝对sICH风险为3.1%。

总之，sICH风险可能与此前ICH导致的脑软化体积相关，无论此前的ICH是否发生于与本次急性卒中相同的血管流域，以及ICH与本次卒中的时间间隔如何。在缺乏支持数据的情况下，治疗医师应使用这些因素对这一患者亚群静脉应用阿替普酶的sICH风险进行分层。考虑到伴有急性CMB的患者其总体的ICH发生率较低，伴有更远期ICH的患者其sICH风险不可能超过静脉应用阿替普酶带来的获益。对上述因素给予适当的考量并对此前存在颅内疾病的患者进行卒中模拟病（stroke mimics，SM）的鉴别后，对这一患者亚群给予静脉阿替普酶治疗可能是合理的。

19.1 颅内出血病史：建议

（1）研究并不显示静脉阿替普酶治疗可增加伴有CMB患者的sICH发生率。因此对这些患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；B级证据）。

（2）对有颅内出血病史的患者进行静脉阿替普酶治疗可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。

20 未破裂动脉瘤

2013年AHA/ASA指南将颅内动脉瘤列为卒中患者静脉应用阿替普酶的一项禁忌证或排除标准；FDA说明将其列为慎用。

一项系统综述与meta分析显示，普通人群的未破裂动脉瘤发生率为2%～3%。有关颅内未破裂动脉瘤患者静脉应用阿替普酶安全性的数据均来自病例报道与病例系列研究。随着非侵袭性影像技术[如计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振血管成像（magnetic resonace angiography，MRA）]在考虑溶栓的急性卒中患者中的应用增加，意外发现动脉瘤也将越来越具有临床意义。最大的病例系列研究包含22处未破裂动脉瘤，其中73%位于前循环，27%其直径≥5 mm。伴或不伴动脉瘤患者的ICH发生率相似。其他病例系列也提示，与无动脉瘤的患者相比，存在未破裂动脉瘤的患者进行静脉阿替普酶治疗其ICH风险无显著增加。尽管受选择偏倚所限，但这些病例系列研究提示，无意发现存在动脉瘤的患者静脉应用阿替普酶是安全的。目前并无数据评价存在大型或巨大动脉瘤的患者静脉应用阿替普酶的安全性，这可能会使ICH的风险增加。

20.1 未破裂动脉瘤：建议

（1）若急性缺血性卒中患者已知存在小型或中等（＜10 mm）未破裂且未治疗的颅内动脉瘤，对其静脉应用阿替普酶是合理的，可以给予推荐（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）存在巨大未破裂且未治疗颅内动脉瘤的急性缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶的获益和风险尚未得到证实（Ⅱb级推荐；C级证据）。

21 颅内血管畸形

2013年AHA/ASA指南指出，存在颅内动静脉畸形的患者是阿替普酶治疗的禁忌证。并已被FDA列入应用警告范围内。

颅内血管畸形包括海绵状血管瘤、毛细血管扩张症、静脉发育异常、动静脉畸形及动静脉瘘。各种血管畸形的自发出血风险不等，与血管畸形的种类及其结构有关。目前有限的数据支持血管畸形患者应用阿替普酶的安全性。单篇病例报道动静脉畸形、海绵状血管畸形、硬脑膜动静脉瘘患者应用阿替普酶治疗的安全性。考虑到颅内血管畸形患者自发出血的风险以及目前在此类患者中应用阿替普酶治疗的经验有限，对于伴有颅内血管畸形的卒中患者溶栓治疗的安全性尚未形成共识。

21.1 伴有颅内血管畸形卒中患者的治疗建议

（1）对于伴有未破裂的以及未经治疗的颅内血管畸形的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治疗的必要性及风险尚未清楚（Ⅱb级推荐；C级证据）。

（2）鉴于此类患者伴有自发颅内出血的风险，如果使用阿替普酶治疗的收益（如卒中后严重的神经功能缺损、严重的致残及致死）远远大于继发治疗的出血风险，则可以考虑使用（Ⅱb级推荐；C级证据）。

22 颅内肿瘤

2013年AHA/ASA指南指出，存在颅内肿瘤的患者是阿替普酶治疗的禁忌证。并已被FDA列入应用警告范围内。

颅内肿瘤分为脑内肿瘤及脑外肿瘤。考虑到解剖及组织学影响因素，伴有颅内肿瘤患者使用阿替普酶可能激活溶血系统，进而带来一定的风险。更为重要的是，多中心胶质母细胞瘤在影像学上可能与卒中相似，多篇病例报道显示多中心胶质母细胞瘤患者应用阿替普酶治疗后出现ICH。

Neil和Ovbiagele报道一例桥小脑脚区听神经鞘瘤及一例枕叶脑膜瘤患者应用阿替普酶，均未出现颅内出血。在Guillan等一项关于阿替普酶应用的回顾性研究中包括3例脑膜瘤，1例胆脂瘤，1例鼻旁肿瘤患者，所有患者并未出现ICH。Hsieh和Chen等报道过脑膜瘤患者使用阿替普酶。Etgen等报道过脑肿瘤患者使用阿替普酶，其中包括12例脑膜瘤，仅有1例多中心胶质母细胞瘤患者出现ICH。文献分析显示，脑外肿瘤患者应用阿替普酶治疗后无一例出现ICH。

多中心胶质母细胞瘤及其他胶质瘤患者应用阿替普酶治疗后颅内出血率不同。Garcia等报道一例疑似缺血性卒中的患者应用阿替普酶治疗，后证实为多中心胶质母细胞瘤。Guillan等报道1例多中心胶质母细胞瘤和1例胶质增生的疑似卒中患者应用阿替普酶后均发现ICH。而Grimm和DeAngelis报道应用阿替普酶后仅有多中心胶质母细胞瘤出现ICH；且出血发生在应用阿替普酶20 d后，出血部位在肿瘤内部，出血与应用阿替普酶后溶血系统亢进并无明显关联性。关于伴有颅内肿瘤的卒中患者应用阿替普酶治疗是否合适的讨论详见下文。

对于伴有颅内肿瘤的卒中患者，溶栓可能增加出血的风险。Rubinshtein等报道了2例伴有垂体微腺瘤的心肌梗死患者，使用阿替普酶及链激酶治疗后均未发现出血。Han等报道伴有多中心胶质母细胞瘤的肺栓塞患者使用阿替普酶治疗后未发现出血。

尽管目前有关颅内肿瘤患者应用阿替普酶仅限于几篇病例报道，但溶栓治疗在颅内脑外肿瘤患者中是安全的。尽管多中心胶质母细胞瘤可轻度增加ICH的风险，但多中心胶质母细胞瘤导致的急性意识障碍则对临床提出了挑战；对于这类患者应用阿替普酶治疗的报道中大多将多中心胶质母细胞瘤误诊为卒中。因此，颅内肿瘤并非是阿替普酶的绝对禁忌证。而目前关于颅内转移瘤的出血风险研究，如肾细胞癌、胆管癌、黑色素细胞瘤等，缺乏足够的数据。而肿瘤的组织病理学、部位及其自身出血风险可以为患者使用阿替普酶提供合理的建议。

22.1 伴有颅内肿瘤卒中患者的治疗建议

（1）对于伴有颅内脑外肿瘤的缺血性卒中患者，可以使用阿替普酶进行治疗（Ⅱa级推荐；C级证据）。

（2）对于伴有颅内脑内肿瘤的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治疗可能存在潜在的风险（Ⅲ级推荐；C级证据）。

23 严重共患病

FDA指出，对于下列患者使用阿替普酶治疗提出警告：凝血系统功能缺陷（如继发于严重的肝功能障碍）、肾脏疾病、其他可引起严重出血的疾病。但在2013版的AHA/ASA指南中并未提到此点。

8.3%～14%的卒中患者伴有严重的系统性疾病，不能使用阿替普酶治疗。在一项纳入73例严重系统性疾病患者的研究中发现，9例患者（12.3%）由于严重的预后不良而不能使用阿替普酶治疗（其中8例患者存在痴呆）。此外，一些其他的系统性疾病是否可以使用阿替普酶治疗有待讨论，包括严重的肝肾疾病、痴呆、恶性肿瘤及卒中复发。

23.1 先前存在的痴呆

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未将先前存在痴呆列入缺血性卒中阿替普酶治疗的禁忌证中。

先前存在痴呆的卒中患者很少使用阿替普酶治疗，即使接受再灌注治疗，发病前伴有痴呆的卒中患者预后更差。由于可能伴有淀粉样血管病变或微出血，因此，痴呆是否可以预测溶栓治疗后并发症的风险目前尚未确定。在一项涉及全国住院患者的病例对照研究中，将伴有痴呆的溶栓患者与不伴有痴呆的溶栓患者相比，两组之间ICH风险（5.8%vs4.5%，P=0.45）和致死率（17.4%vs14.5%，P=0.31）的差异无显著性。但与未接受溶栓治疗的患者相比，接受溶栓治疗的痴呆患者出血风险（OR2.8，95%CI1.82～4.32）及致死率（OR2.13，95%CI1.43～3.17）更高。此外，痴呆还是阿替普酶治疗后死亡结局的一个独立预测指标。在一项加拿大注册的卒中研究中，将伴有痴呆的卒中患者与不伴有痴呆的卒中患者进行1∶1匹配研究发现，在总共接受阿替普酶治疗的198例患者中，出血风险[相对风险（relative risk，RR）1.27，95%CI0.69～2.35]、症状性出血风险（RR1，95%CI0.47～2.13）、30 d致死率（RR1.27，95%CI0.6～1.55）差异无显著性。痴呆患者致残率更高（RR1.22，95%CI0.98～1.52）。

23.2 恶性肿瘤

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未将恶性肿瘤列入缺血性卒中阿替普酶治疗的禁忌证中。

恶性肿瘤是缺血性卒中不良预后的独立预测指标。一些风险指标将恶性肿瘤作为预测死亡和残疾的指标。考虑到肿瘤患者的生存期，在溶栓及随访研究中将已诊断肿瘤的患者排除在外，同时患者从溶栓治疗中的获益也会因其有限的生存期而大打折扣。目前仅有小部分研究报道恶性肿瘤患者阿替普酶的治疗。其中一项研究纳入38例恶性肿瘤的卒中患者（无脑转移瘤），应用阿替普酶治疗并未提高sICH风险。而关于颅内肿瘤及心脏内肿瘤患者溶栓治疗的相关问题则在其他部分讨论。

23.3 卒中复发

急性肾病、血糖调节紊乱、急性系统性感染、医源性药物使用可能使既往罹患卒中的患者卒中复发甚至加重，使其神经系统症状进一步恶化。一项研究显示，在104例表现为卒中症状的患者中，11例患者被证实为卒中复发（10.6%）。出现卒中症状的患者可能既往存在卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史，或存在认知功能障碍。与明确诊断为卒中的患者相比，这部分患者可表现为半球失语不伴偏瘫、急性意识模糊、意识水平下降等卒中非特异性症状。

23.4 伴有严重系统性疾病卒中患者的治疗建议

（1）对于终末期肾病接受血液透析、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）正常的卒中患者，可以使用阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；C级证据）。而aPTT升高的患者使用阿替普酶治疗出血风险升高。

（2）对于先前存在痴呆的卒中患者，可从阿替普酶治疗中获益（Ⅱb级推荐；B级证据）。患者自身对生活质量的要求及发病前患者总体功能水平决定了阿替普酶治疗是否可提供具有临床意义的收益。

（3）对于伴有恶性肿瘤的卒中患者，阿替普酶治疗的安全性及有效性有待研究（Ⅱb级推荐；C级证据）。如果患者不存在其他禁忌证，如凝血功能正常、近期未接受手术且无系统性出血倾向，且生存期大于6个月，则患者可从阿替普酶治疗中获益。

24 先前残疾

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未将先前残疾列入缺血性卒中阿替普酶治疗的禁忌证中。

临床中应用阿替普酶应考虑患者是否先前存在残疾。随着人群年龄的增长及寿命的延长，许多疾病发病情况逐渐增多，临床上急性卒中患者发病前可能存在残疾。临床上定义先前残疾为mRS评分≥2，是卒中结局及延长住院时间的独立预测因素。先前残疾的发病率依年龄和国家种族而不同。一项来自巴西的队列研究显示（N=2407，平均年龄67.7岁）在卒中患者，先前残疾（mRS评分≥3）占32.6%。另一项来自英国的阿替普酶治疗研究显示（N=37 151）卒中患者先前残疾的发病率随年龄增长（60岁以下年龄人群为3.8%～8.6%，90岁以上人群33.7%～46.9%）。而接受阿替普酶治疗的患者更倾向于没有先前残疾，生活尚可自理（mRS评分≤1）。另一项来自加拿大的研究（N=12 686）也支持这一结论：接受阿替普酶治疗的患者没有先前残疾的占88.7%，未接受阿替普酶治疗的患者没有先前残疾的占77.5%（P＜0.001）。瑞典登记的卒中研究显示（N=2505），0.6%先前残疾并生活不能自理的患者接受阿替普酶治疗，而3.8%无先前残疾且生活可自理的患者接受阿替普酶治疗。无先前残疾且生活自理可以提高阿替普酶治疗率的5倍（OR5.11，95%CI3.29～7.92）。

观察性研究显示，卒中前mRS评分每增长1分，相当于年龄增加5岁。另一项研究显示，年龄及卒中发病前美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分是患者能否出院回家的独立预测指标。一项来自澳大利亚的研究显示（N=566），卒中发病前的居住条件、行走能力（通过运动评价量表评价）及年龄可以预测99%的卒中患者能否出院回家，准确率达87.3%。卒中前运动评价量表（Motor Assessment Scale）评分每增加1分，卒中患者便可增加1.66倍的出院回家概率（95%CI1.28～2.27，P＜0.001）。其他影响出院回家的因素还包括患者独立能力、婚姻状态和社会经济情况。

有趣的是，先前残疾的患者大多被排除在随机对照研究之外。在NINDSⅡ期研究中，共有48例患者存在先前残疾（7.7%），其中24例接受阿替普酶治疗，另24例接受安慰剂治疗。年龄、基线NIHSS评分高、糖尿病及先前残疾均可降低卒中发病3个月后的临床结局。先前残疾的卒中患者接受阿替普酶治疗3个月后的预后水平较没有先前残疾的卒中患者更差（25%vs52.4%，OR0.2，95%CI0.07～0.62，匹配年龄及基线NIHSS评分）。而对于先前残疾的卒中患者，接受阿替普酶治疗3个月后较接受安慰剂治疗更能获益（25%vs12.5%，OR2.33，95%CI0.51～10.7），但宽的95%CI分布较难解释。Foell的研究团队分析了接受阿替普酶治疗的卒中患者先前残疾状态对3个月预后的影响，同时将他们的研究成果与NINDSⅡ期试验结果对比发现，与卒中前肢体功能正常的患者相比，卒中前残疾的患者具有更高的致死率及致残率。

目前常用的二分变量分析法（如mRS结果）具有一定的局限性，特别是对于先前残疾患者根据mRS评分分为生活能力自理（mRS评分0～2）及无残疾（mRS评分0～1）。为了克服这个问题，采用偏移分析方法，根据卒中前患者mRS评分判定患者神经功能的好转情况。在NINDSⅡ期及ECASSⅡ期研究中，与安慰剂组对比，卒中后使用阿替普酶治疗6 h以上患者神经功能可获得明显好转（NINDS研究结果：OR1.6，95%CI1.21～2.11；ECASSⅡ期研究结果：OR1.32，95%CI1.02～1.71）。然而不同分层的基线数据的差别使得偏移分析的有效性大打折扣，因而与二分变量分析法相比，偏移分析法的优势不甚明显。Karlinski等针对SITS-EAST研究中7250例患者卒中前是否存在残疾，判定应用阿替普酶治疗后患者的不同结局预后。研究发现，5995例患者（82%）卒中前mRS评分为0，791例患者（11%）卒中前mRS评分为1，293例患者（4%）卒中前mRS评分为2，171例患者（2%）卒中前mRS评分≥3。与卒中前mRS评分为0的患者相比，其他患者在卒中就诊时年龄偏大，并且有其他的并发症，神经功能缺损更为严重。而卒中前是否存在残疾与溶栓后是否出血的相关性无显著性。而对于卒中前mRS评分为1、2及大于等于3的患者，溶栓治疗3个月后死亡率明显增加（OR分别为1.3，2及2.6），获得良好预后的概率降低（评价指标：溶栓后mRS评分恢复为0～2或恢复到卒中前状态水平，OR分别为0.8，0.41及0.59）。卒中前mRS评分为2及大于等于3的患者溶栓治疗后获得良好预后的概率相当（34%vs29%），尽管两组患者的死亡率更高（48%vs39%）。

N I N D S研究中伤残调整寿命年（disability-adjusted life-year，DALY）分析显示，在校准卒中前残疾状态后，使用阿替普酶治疗可使患者平均增加1.3年寿命。对于阿替普酶治疗获益的患者人群（约占整体研究患者人群的1/3），阿替普酶治疗可使寿命增加平均4.5年。

24.1 疗养护理、预期寿命及其他混杂因素

其他影响生活质量的卒中前因素包括疗养护理及预期寿命。对于长期接受疗养护理的患者，溶栓治疗存在争议。由于长期接受疗养护理的患者其生活需要他人照料，限制了这部分患者参与随机对照研究，因此这部分的研究资料非常有限。观察性研究显示，长期接受疗养护理或生活需要他人照料的患者，接受阿替普酶治疗的比例较低。如在瑞典登记的卒中研究显示（N=70 705），仅有1%（N=30）的来自福利机构的患者接受阿替普酶治疗，而另外有3.7%（N=2498）的来自非福利机构的患者接受阿替普酶治疗（P＜0.001）。

联合委员会建议，预期寿命小于12个月的患者是阿替普酶治疗的相对禁忌证。大多数预期寿命较短的患者，多伴有恶性肿瘤，具体情况正如上文所述。

先前存在神经系统或精神系统症状的患者，在急诊就诊时，可能表现为类似卒中的症状，这部分患者的具体情况详见下文。

24.2 先前残疾的卒中患者的治疗建议

先前残疾并不是增加阿替普酶治疗后颅内出血的独立危险因素，但可降低溶栓治疗后神经功能的恢复并增高死亡率。对于先前残疾的急性卒中患者（mRS评分≥2）溶栓治疗是合理的，但决策时除了mRS评分外，还应考虑其他相关因素，包括生活质量、社会支持、疗养护理条件、溶栓治疗后是否有监护人、患者及家属的意愿、护理的目标（Ⅱb级推荐；B级证据）。

25 血糖

2013版的AHA/ASA指南建议，血糖是阿替普酶治疗前应考虑的因素。NINDS2研究的入组标准中，阿替普酶治疗的允许血糖范围50～400 mg/dl。而最新的AHA/ASA指南中仅建议血糖低于50 mg/dl不适于阿替普酶治疗。FDA重申了NINDS的标准“对于血糖低于50 mg/dl（2.7 mmol/L）或高于400 mg/dl（22.2 mmol/L）的患者，当出现神经系统症状时，应反复考虑是否符合卒中的诊断标准”。因此，对于血糖过低或过高的患者，当出现局灶性神经系统缺损症状，类似卒中发作的情况下，应反复考虑是否可诊断为卒中。此外，GWTG卒中研究中血糖水平异常为阿替普酶治疗禁忌证的1%左右。而此点禁忌证已被最新的FDA指南移除。

虽然低血糖导致的局灶性神经性缺损症状少见，但在临床上容易发生，系由于对能量需求较高的脑组织在低血糖状态下产生无氧酵解，进而导致缺血性病变。在一项基于影像学的meta分析中，约20%的低血糖患者脑DWI呈现弥散受限改变，为脑组织缺血及低血糖的共同影像学改变。但低血糖患者往往当出现意识改变、癫痫发作及大汗等症状情况下才会出现某些卒中类似症状。研究显示，在疑似卒中的症状中，仅有小于1%的症状可由低血糖解释。此外，另一项大规模的研究中（N=1460），4例高血糖患者（0.3%）出现类似卒中症状。而其他研究发现，由于血糖紊乱导致的毒性代谢综合征，占急性卒中临床症状的2.9%。其他的由血糖紊乱导致的类似卒中症状将在下文阐述。

在NINDS2研究中，为了避免类卒中症状患者的随机效应，研究更多关注患者的不良预后，包括自发性脑出血，后者被认为是高血糖的结果之一。此外，高血糖还会加重卒中后脑组织的缺血并降低血管再生的概率。值得关注的是，除了基线期高血糖外，卒中后的持续性高血糖在预测上述不良结局中占更大比例。对于血糖水平极低或极高的卒中患者，应用阿替普酶治疗意味着增加颅内自发出血的风险。在SITS-东欧（SITS-Eastern Europe，SITSEAST）研究中（N=5461），14例患者（0.2%）血糖大于400 mg/dl，1例患者血糖小于50 mg/dl，这些患者在应用阿替普酶治疗后颅内自发出血风险（未校正的OR5.91，P=0.03）及不良结局发生率（未校正的OR8.59，P=0.064）升高。在虚拟国际卒中试验档案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）研究中，6例血糖大于400 mg/dl及5例血糖小于50 mg/dl患者接受阿替普酶治疗，与对照组相比，这些患者颅内出血风险及不良结局事件与血糖水平并未明显相关性。考虑到急性卒中患者存在血糖水平异常的比例很低、阿替普酶治疗的安全性、卒中后持续性高血糖对预后的不良影响，以及糖尿病患者出现缺血性卒中时血糖异常，对于血糖异常的卒中患者（血糖小于50 mg/dl或大于400 mg/dl）在应用阿替普酶治疗时应控制血糖在正常水平范围内（如静脉输注葡萄糖或使用胰岛素），同时对这类患者神经系统查体应在短暂时间内快速完成（15 min内）。对于血糖水平正常的持续性神经系统缺血症状患者，阿替普酶为合理的治疗手段。但目前关于这方面的研究仍然缺乏。

25.1 血糖水平异常的卒中患者的治疗建议

（1）推荐基线血糖水平大于50 mg/dl的患者应用阿替普酶治疗（Ⅰ级推荐；A级证据）。

（2）血糖过低或过高均可导致类似卒中症状，在应用阿替普酶治疗前应注意血糖水平。如果没有血管不良事件，不推荐使用阿替普酶（Ⅲ级推荐；B级证据）。

（3）对于基线血糖大于400 mg/dl的卒中患者，如果血糖水平恢复正常，应用阿替普酶治疗是合理的（Ⅱb级推荐；C级证据）。

26 卒中发作时伴癫痫发作

最初FDA指南将卒中发病时癫痫发作列为阿替普酶治疗的禁忌证，而2013版AHA/ASA指南将癫痫发作后遗留神经功能障碍列为阿替普酶的相对排除标准。而最新的FDA指南则删除了在癫痫发作下应用阿替普酶的禁忌证及警告。

传统观点认为，癫痫发作为起病形式的卒中综合征是阿替普酶治疗的禁忌证。在这种情况下，局灶性神经系统缺损症状可能由癫痫发作后Todd麻痹造成，而与缺血性损伤关系不大。但这种情况并不能作为严格意义上的禁忌证，因为急性缺血性卒中伴发癫痫发作的概率较低。此外，对于类似卒中症状的患者溶栓治疗后颅内自发出血风险较低。而致痫灶的组织学特点较易造成混淆。在一项纳入326例卒中患者的回顾性研究中，9例患者发病时出现癫痫发作，其中5例是由缺血灶直接导致的。

在已经登记的卒中研究中，回顾性分析以癫痫发作起病的患者应用阿替普酶治疗的统计情况见表16。

英语语种的文献报道中，总共有300例以癫痫发作起病的卒中患者应用阿替普酶治疗。这些患者中，仅有2例患者报道出现自发性ICH，其中1例曾有过脑肿瘤切除史，术后病灶为溶栓后出血病灶。如果临床上以局灶性神经系统症状起病的癫痫发作患者，在病因诊断上遇到困难疑惑的条件下，CT或MRI灌注学检查有利于辅助治疗决策的确定，但关于这方面目前缺乏系统性的临床研究，而且对于大多数患者不能因等待辅助检查结果而耽误阿替普酶的溶栓治疗。

从目前登记注册的前瞻性卒中研究中看，急性卒中时癫痫发作不应列为阿替普酶治疗的绝对禁忌证。

表16 以癫痫发作起病的大于5例的卒中接受阿替普酶治疗患者的统计

26.1 癫痫发作起病的卒中患者的治疗建议

对于以癫痫发作起病的卒中患者，如果临床证实癫痫由卒中造成且局灶性神经系统缺损症状与发作后无关，则可以使用阿替普酶治疗（Ⅱa级推荐；C级证据）。