急性轻型缺血性卒中6～9小时动脉尿激酶溶栓治疗回顾性分析

杨俊，魏才，徐江涛，郑俊

目前，超早期血管再通治疗仍然为急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的治疗方法，根据循证医学试验的结果，我国的缺血性卒中治疗指南[1]把静脉注射重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA）的治疗时间窗从3 h扩大到4.5 h，尽管如此，指南并没有把症状轻微和（或）有缓解的患者与症状较重[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞25分]的患者包括在内。2011年国际卒中大会Levine等报道，神经症状快速好转的缺血性卒中并不是溶栓的禁忌[2]。由于种种原因，我国大部分患者不能在发病6 h之内到达有溶栓条件的医院，而对于NIHSS＜5分、出血风险较小的轻型卒中患者，适当延长动脉溶栓时间窗是否获益仍有待研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2009年1月至2012年1月在新疆兰州军区乌鲁木齐总医院住院的急性轻型缺血性卒中患者资料。动脉溶栓组纳入标准：①年龄35～80岁；②发病至溶栓时间6～9 h；③神经系统体征符合颈内动脉系统供血区或椎基底动脉系统供血区缺血性卒中特点；④NIHSS＜5分，颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查未见明显急性梗死病灶；⑤脑血管数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查未发现颅内动脉闭塞；⑥双侧血压≤180／100 mmHg；⑦意识清楚，能正确交流；⑧无出血征象，血小板、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原均在正常范围内。排除标准：①CT检查显示脑出血或脑梗死后出血转化；②存在与神经功能缺损相对应的低密度病灶；③有血液系统相关疾病；④有颅内出血病史、心功能不全等病史；⑤严重肝肾功能障碍；⑥1个月内有手术或妊娠史；⑦正在使用抗凝药物或抗纤溶制剂。所有患者签署溶栓知情同意书。另外选取同时期未溶栓的急性轻型缺血性卒中患者为对照组，对照组纳入和排除标准与溶栓组相同，但患者或家属拒绝溶栓治疗。

1.2 方法 溶栓组患者在急性缺血性卒中诊断成立，患者签署知情同意书后立即建立静脉通道，行股动脉穿刺插管脑血管造影明确颅内血管情况，同时了解所有侧支循环情况。在未发现大动脉闭塞时，经患者及家属同意，选择性溶栓，依据临床表现将溶栓导管置于责任侧（前循环或后循环），经5F导管将尿激酶以1～1.5 Wu/min持续泵入，总量为20～50 Wu。术中反复体检，了解症状恢复情况。以临床症状部分缓解或改善为终止溶栓治疗的时间点，最大剂量50 Wu，症状仍无缓解时停止溶栓。术后常规给予抗血小板、稳定斑块、防止并发症等治疗。对照组患者未行溶栓治疗，给予阿司匹林肠溶片200 mg，每日一次，口服，余治疗同溶栓组；择期行MRA或CTA检查，明确脑血管情况。

所有患者均在治疗前及治疗后7 d、90 d进行Barthel指数（Barthel index，BI）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。溶栓组24 h后复查头颅CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

2 结果

2.1 入组患者的临床概况 两组各43例入组。溶栓组男32例，女11例，年龄39～76岁，平均（58.7±12.3）岁；发病至治疗的时间（7.3±1.4）h，合并高血压病31例，冠状动脉粥样硬化性心脏病12例，心房颤动3例，糖尿病10例。对照组男29例，女14例，年龄35～77岁，平均（57.3±9.7）岁，发病至治疗的时间（6.9±1.5）h，合并高血压病28例，冠状动脉粥样硬化性心脏病15例，心房颤动2例，糖尿病11例。两组患者的性别（χ2=2.748，P=0.184）、年龄（t=1.119，P=0.265）、发病至治疗的时间（t=1.307，P=0.143）、NIHSS评分中位数（3vs3）均无明显差异。两组轻型缺血性卒中患者的症状包括轻度运动障碍和感觉障碍及共济失调等，具体见表1。

2.2 溶栓治疗对患者不同时间mRS评分的影响 与对照组比较，溶栓治疗组7 d的mRS评分明显改善（中位数：1vs3），mRS＜3分的患者比例明显增加（88.4%vs48.8%，P=0.028）；而在90 d时，两者mRS评分无明显差异（中位数：1vs1），mRS＜3分的患者比例无明显变化（90.6%vs88.3%，P=0.095）（表2，图1）。

2.3 溶栓治疗对患者不同时间BI指数的影响在溶栓前，对照组和溶栓组BI（59.5±12.3vs61.4±11.5）无显著差异（P=0.114）。住院治疗7 d后，与对照组比较，溶栓组BI较对照组明显改善（81.3±7.9vs54.5±9.3，P=0.034）。90 d的2组间BI无显著差异。

表1 各组患者的临床表现

表2 不同时间点患者mRS评分的变化

3 讨论

在过去的10年中，多种针对急性缺血性卒中的治疗方法相继出现[3]。缺血性卒中急性期，溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，目前认为有效抢救缺血半暗带组织的时间窗为4.5 h内或6 h内。动脉溶栓使溶栓药物直接抵达血栓局部，理论上血管再通率应高于静脉溶栓，且出血风险降低。但是对于NIHSS评分＜5分的患者适当延长溶栓治疗时间窗，是否让患者获益目前仍有待探讨[1]。对美国国家神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorder and Stroke，NINDS）r-tPA试验的进一步分析发现：对于NIHSS评分＜5分的急性缺血性卒中患者，静脉溶栓治疗的结果仍有待进一步探讨[4]，近期的一项研究表明：对于NIHSS评分＜5分的急性缺血性卒中4.5 h内r-tPA静脉溶栓治疗可以获益[5]。对出血风险相对较小的患者，探索适当延长选择性动脉溶栓的时间窗，仍然有待进一步探索。

本组患者通过DSA检查排除颅内动脉闭塞后，行小剂量尿激酶动脉溶栓治疗，结果初步提示：对于NIHSS＜5分的患者适当延长选择性动脉溶栓治疗时间窗至6～9 h，改善了患者发病7 d的mRS及BI的评分结果，而对第90天的预后与对照组无明显改善。尽管溶栓时间窗的确立是基于对缺血半暗带的理解[6]，半暗带是否存在与侧支循环好坏及代偿有关。但是对于小卒中而言，半暗带的范围可能更小，灌注加权像（perfusion-weighted imaging，PWI）更接近弥散加权像（diffusion-weighted imaging，DWI），对这样的患者溶栓治疗能够挽救更多的脑组织的可能性较小，溶栓治疗的必要性也就受到质疑。但本组研究通过回顾性分析6～9 h选择性较低剂量的溶栓治疗改善了患者发病7 d的临床评分，缩短了患者康复的时间。这种获益可能与溶栓治疗改善梗死灶周围的血流代偿、开通侧支循环有关。另外，与对照组比较，溶栓组的患者在第一时间明确脑血管病变程度，为制订下一步治疗方案给了及时的指导，达到更稳妥的治疗方案，也可能是患者在第7天恢复较好的原因之一。

本课题组以往的临床研究表明，对于对前循环动脉粥样硬化型大动脉闭塞导致的急性缺血性卒中，6～9 h选择动脉内溶栓能让患者获益[7]。临床提示大动脉闭塞的患者应尽早明确血管情况，最好是DSA检查；在明确血管病变的前提下，溶栓时间窗的选择应遵循个体化的原则，对无明显梗死灶的患者动脉溶栓治疗具有改善预后的作用。而本组的临床观察表明，对于轻型卒中急性期的选择性动脉溶栓治疗可以缩短患者的康复时间，具有一定的临床意义。但由于条件限制，本研究大部分患者在溶栓前仅以头颅CT作为初步影像学评估，缺乏DWI、PWI等评估，同时病例数相对较少，影响了本研究的临床价值。

1 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]. 中华神经科杂志, 2010, 43:146-153.

2 李小刚. 2011年国际卒中大会研究报告:急性缺血性卒中急性期治疗[J]. 中国医学前沿杂志, 2011, 3:39-40.

3 Fisher M. Acute ischemic stroke therapy:current status and future directions[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11:1097-1099.

4 Khatri P, Kleindorfer DO, Yeatts SD, et al. Strokes with minor symptoms:an exploratory analysis of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator trials[J]. Stroke, 2010, 41:2581-2586.

5 Laurencin C, Philippeau F, Blanc-Lasserre K, et al.Thrombolysis for acute minor stroke:Outcome and barriers to management. Results from the RESUVAL Stroke Network[J]. Cerebrovasc Dis, 2015, 40:3-9.

6 刘士民, 郭玉璞. 脑缺血半暗带的研究进展[J]. 中华神经科杂志, 1996, 29:365-367.

7 杨俊, 郑俊, 宋永斌, 等. 27例前循环大动脉闭塞急性卒中6～9小时内动脉溶栓治疗的观察[J]. 中国脑血管病杂志, 2010, 7:631-634.