创伤性癫痫的治疗进展

柯遵斌 杨志荣 郁毅刚

·专题笔谈·

创伤性癫痫的治疗进展

柯遵斌1杨志荣2郁毅刚2

创伤性癫痫(PTE)是指继发于外伤性脑损伤(TBI)的反复出现的自发性癫痫发作。其发病机制复杂，治疗效果不一。本文旨在简要介绍近年来在PTE的动物模型研究，临床治疗方面所取得的进展，以期能够对临床治疗有一定的参考价值。

创伤性癫痫；颅脑外伤；动物模型

创伤性癫痫(post-traumatic epilepsy，PTE)是颅脑损伤后常见的严重并发症之一，癫痫患者的病因中有35%由颅脑外伤发展而来[1]，且大部分外伤性癫痫患者发展为难治型癫痫，治疗难度大，给社会和患者造成巨大经济负担和精神压力。因此了解外伤性癫痫的治疗进展，为临床提供参考意见，显得至关重要。本文就此展开综述。

一、药物治疗

由于外伤是癫痫最常见病因，因此外伤性癫痫构成了癫痫主要部分。目前外伤性癫痫的药物治疗大体类似于癫痫的常规治疗。

1.传统抗癫痫药物与新型抗癫痫药物 传统预防PTE使用常规抗癫痫药物，连续使用7 d。虽对早期PTE发生有抑制作用，但对晚期PTE的发生与对照组相比，无统计学差异。传统抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)中最常使用苯妥英钠(phenytoin，PHT)，然而Szaflarski等[2]综述认为PHT具有肝毒性，血液紊乱，低血压，与其他药物相互作用等药物不良反应，而这些不利于外伤性患者的康复，而新型AEDs左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)不仅易于监测血药浓度，而且从耐受性，道格拉斯评分，改良Rankin表，对晚期认知功能的改善作用等方面都明显优于传统AEDs药物。但对早期和晚期的癫痫发生率并没有显著差异。Klimek和Dammers[3]也认为LEV因为较好的安全性，更适合PTE的预防性治疗，但目前仍缺少大规模、前瞻性、双盲随机对照试验。

2.抗炎治疗 有学者认为创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)后的炎性反应是PTE发生的重要原因之一。米诺环素(盐酸二甲胺四环素)为第二代人工半合成四环类抗生素，脂溶性较高，组织穿透性好，米诺环素在各种动物模型上均表现出了神经保护作用[4,5,6]。

Heo等[7]通过TBI动物模型发现发现，米诺环素通过减少TNF-α和IL-1β的表达，抑制小胶质细胞和T细胞的激活来起到神经保护和促进认知功能的康复，减少癫痫发作频率和海马损伤，以及降低TBI后的癫痫易感性[7-9]。

海马内部回路兴奋性的改变与癫痫活动密切相关，其内部存在性类固醇激素的结合位点，是孕激素作用的靶部位之一。黄体酮通过降低TNF-α，IL-1β，IL-6，提高脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)含量，发挥其抗炎和保护神经功能[10,11]。

Diamond等[12]认为 IL-1β在血清浓度和脑脊液浓度在TBI后显著提高，并且与PTE发生率相关，可能由于与TBI后，细胞坏死导致免疫激活以及血脑屏障受到破坏有关。Zou等[13]通过使用LEV抑制IL-1β的合成来减少TBI后的癫痫发生率。提示对IL-1β的目标性治疗可作为防治PTE的策略之一。Dietrich和Bramlett[14]以及Fritz和Bauer[15]发现通过低温调节可抑制TBI后炎症反应对大脑的继发性损伤。D′Ambrosio等[16]在FPI动物造模3 d后，通过使病灶周围选择性降温(2°C)维持5周，与对照组相比，低温组大鼠大脑切片合成IL-1α和IL-1β的基因表达显著降低，癫痫发作频率降低90%。

3.生物疗法 有证据表明，TBI后，JAK/STAT通路会影响γ-氨基丁酸A受体 (gamma-aminobutyric acid A receptor，GABAA receptor)的表达，Raible等[17]使用控制性皮质撞击损伤(controlled cortical impact，CCI)动物模型，通过 JAK/STAT通路抑制剂WP1066选择性地反转GABAARα1受体表达下降的情况，降低PTE的发生率和促进运动功能的恢复。

Dinocourt等[18]在PTE动物模型中发现在颅脑损伤伤口周围BDNF-trkB信号通路被迅速激活，导致CA3锥体细胞轴突的Schaffer侧枝生长，以及晚期PTE的发生。如果能够抑制BDNF-trkB信号通路的激活，也许能降低这部分患者PTE的病发率。

Wilson等[19]在动物模型中，实验组添加拉科酰胺(lacosamide，LCM)，通过其抑制皮质内脑衰反应蛋白-2介导的神经突起生长，减少TBI后神经元轴突的侧枝发芽所导致的突触间兴奋性连接的增加，间接地削弱了PTE发生的病理学基础。

4.预防性治疗 颅脑损伤患者伤后癫痫发生率相对较高,有无必要常规使用抗癫痫药物来减少术后癫痫发生率一直存在争议。Weston等[20]综合8个RCT临床试验，共1 602病例，分析认为预防性使用AEDs与未使用组相比，在降低术后癫痫发生率上，并没有明显差异。Bhattacharyya等[21]也认为预防使用AEDs对预防早期PTE并没有什么作用。

江基尧进行多中心研究，共纳入1 213例急性脑挫裂伤患者，分为常规预防性抗癫痫药组和不使用任何预防性癫痫药组，观察其对患者伤后癫痫发生率的影响，发现采用常规预防性抗癫痫药并不能减少脑挫裂伤患者伤后癫痫发生率。作者认为颅脑损伤患者不应该常规采用任何预防性抗癫痫药物[22]。Rao和Parko[23]认为AEDs只能抑制癫痫发作，特别是早期发作，但不能完全阻断癫痫发生的病理基础，因此建议TBI一周后停用AEDs。

二、手术治疗

目前对于PTE主要采用对症治疗，然而约40%的患者出现耐药[24]，因而手术治疗对癫痫患者的症状改善显得尤其必要。外伤性癫痫首次癫痫发生距外伤后2周为界分为早期癫痫和晚期癫痫[25]。早期外伤性癫痫多与颅内血肿、凹陷性颅骨骨折、脑水肿、脑挫裂伤、颅内感染等有关，以全身性发作多见。早期外伤性癫痫主要是病因治疗，包括清除颅内血肿、整复凹陷性颅骨骨折、减轻脑水肿等对症处理，必要时给予抗癫痫药物治疗。临床上所指的外伤性癫痫一般是晚期癫痫，常于伤后2个月至1年内发病。晚期外伤性癫痫的原因常与脑内囊肿、脑膜脑瘢痕、脑穿通畸形、脑脓肿、异物和骨折片等有关，以脑膜脑瘢痕及脑内囊肿最为常见[26]。

史保中等[27]在对21例PTE患者治疗中，采用病灶及周围皮质切除术12例，致痫灶切除加低功率皮层热灼术5例，前颞叶切除加杏仁核和大部分海马切除术3例，胼胝体切开术1例。结果经6个月至3年的随访，满意8例，显著改善6例，良好5例，效差2例，总有效率90%。笔者对PTE外科治疗总结：(1)术前电生理、影像、临床症状结合下精确定位至关重要，同时术中结合皮质脑电图进一步定位致痫灶；(2)显微操作，手法轻柔，减轻损伤；(3)多种术式联合应用[27]。对术式的选择，多位学者认为致痫灶位于非功能区者，以致痫灶切除为主；位于功能区，应采取多处软膜下横切术(multipl subpial transection，MST)或低功率皮层热灼术处理；对术前评估涉及颞叶内侧结构者，若术中得到海马深部电极监测得证实，则行前颞叶切除加杏仁核加大都分海马切除术；对双侧弥漫性异常放电者，行胼胝体切开术；对切除病灶后周围残存的低波幅异常放电，可加行低功率皮层热灼术或MST。曾有研究者回顾分析21例经历外侧颞叶切除术的PTE患者术后情况，6例(28%)癫痫发作情况得到了完全控制，6例(28%)情况良好，每年发作次数少于2次。还有5例(24%)癫痫次数也减少，只有4例(19%)癫痫控制情况没有明显改善。笔者因此得出结论，外侧颞叶切除术可以对于外侧颞叶型的PTE患者可以取得良好疗效，且并发症低[28]。

三、脑刺激术

迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)，是第一个采用植入的方式治疗癫痫的手术，也是食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)近百年来第一个批准的治疗癫痫的方法，疗效肯定，但原理未知。适用于两种以上药物无效，或者致痫灶位于功能区，不适合手术者。VNS作为辅助治疗，虽然不能完全治愈癫痫，对50%的难治性癫痫患者经过一年的治疗减少50%以上的癫痫发作次数[29,30]。Spuck等[31]设计病例对照试验，将癫痫患者分为PTE组和非PTE组，其中PTE组的患者经过VNS一年的辅助治疗后，78%患者得到临床缓解，且VNS并发症发生率低。VNS副作用主要有原发性声嘶、呼吸困难、颈痛、流涎、疲劳等。Lee等[32]回顾性调查了11例难治性癫痫患者 (9例患者先前已经历过外科手术，效果不佳，2例为PTE患者)，以每月平均癫痫发作40.3次为基线水平，VNS植入前6个月，11例患者癫痫平均发作次数降低74.3%，12个月后为85.2%，18个月后92.4%，24个月后97.2%，且癫痫严重并发症也得到了控制。因此VNS辅助治疗可作为难治性外伤性癫痫患者，特别是不适合手术治疗的或是已经历外科治疗，但癫痫控制效果仍不佳的PTE患者的治疗策略之一。

反应性电刺激(responsive neurostimulation，RNS)是近几年来新兴的一种治疗难治性癫痫的方法。通过颅内植入电极，在异常发电早期、癫痫发作前即探测到异常电位，并通过刺激电极“反向刺激”异常电位起源点。被FDA推荐为难治性癫痫的一种辅助治疗手段，建议应用于18岁以上成年人，部分发作性癫痫患者且发电起源点低于两个[33]。Menachem和Krauss[33]对187例高度难治性癫痫患者，使用RNS治疗2年，平均癫痫发作次数减少53%，54%人群癫痫发作次数减少超过50%。并发症中约有3.7%的植入电极感染，6%移位或损坏，2.1%的脑出血[33,34]。

脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)是立体定向功能神经外科治疗神经系统疾病如帕金森病、癫痫的一种方法，其通过在脑的深部特定部位埋置微电极，脑外刺激器控制、调整刺激的电压、脉宽、频率等参数的方法来进行治疗。DBS在癫痫降低发作次数，发作频率，发作的严重程度，提高认知功能、意识状况等方面有着积极的影响。

四、中西医结合治疗

癫痫属中医“痫证”“羊癫疯”范畴。中医认为外伤性癫痫病因病机为颅脑外伤后脑内脉络受损，致淤血内停，气机逆乱，蒙蔽清窍，郁久成疾，以致清明之腑，功能短暂失常，脏腑失调而发病[36]。治疗当以活血化瘀、行气通络、豁痰开窍、熄风镇惊、安神定志为大法。国内学者在常规西医治疗的基础上，添加中药痫停丸、通窍活血汤方剂(或并半夏白术天麻汤、白金丸加减)、癫痫合剂、血府逐瘀汤等方剂或中成药，取得了较好了抗癫痫效果。杨学旺等[35]总结认为：(1)中医治疗必须在良好的西医治疗基础上，(2)对少数难治性癫痫，经系统的药物治疗无效时，应行手术治疗。

五、高压氧疗法

周文等[37]采用大脑皮层注射氯化亚铁建立外伤性癫痫大鼠模型，实验发现接受高压氧治疗的实验，脑细胞形态学上凋亡及变性均减少，痫样放电潜伏期延长，频率和波幅降低；通过对c-jun、c-myc基因表达水平的检测，得出结论：高压氧治疗外伤性癫痫，可能通过阻断相关细胞凋亡通路而起到治疗效果[36,37]。

六、运动疗法

Silva等[38]将TBI一周后的Wistar小鼠置于跑步机训练四周后，使用亚剂量的戊四氮(pentylenetetrazol，PTZ)诱导癫痫模型。发现锻炼组老鼠与静息组老鼠相比，EEG电位幅度降低，还原性谷胱甘肽，还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/ GSSG)均升高，超氧化物歧化酶、Na+/K+ATP酶的活性被抑制，癫痫发作潜伏期延长，肌阵挛和强直阵挛的发作次数明显减少，TBI后的脑组织神经元得到了保护。

七、小结

尽管近年来临床和基础对外伤性癫痫的研究有较大进展，仍有以下问题有待研究。(1)外伤后导致癫痫的发病机理仍未知，严重影响PTE的研究进展。(2)近年来，出现了多种PTE动物模型(氯化亚铁注射造模、CCI、FPI、自由落体撞击法等等)，但是这些动物模型只能代表PTE发展过程中的某一病理生理过程，与人类真实PTE复杂疾病过程仍有差异。比如在癫痫造模前，即加入干预措施，这明显干扰了正常PTE的发展过程；目前颅脑液压冲击伤 (fluid percussion injury，FPI)所造出的PTE动物模型[39]，从行为学、电生理学、影像学，以及病理生理过程皆认为是最接近人类PTE的发展过程，对PTE的研究做出重大贡献，然而有学者提出常作为FPI的唯一对照组，即假手术组的大鼠，经历了开颅术后（未损伤硬脑膜），其脑组织中促炎因子、形态学、行为学均异于正常鼠，因此并不能真正起到对TBI后大鼠的对照作用，也由此对PTE模型研究也造成干扰[40]。(3)临床实验中，缺少大规模、严谨、多中心的随机对照试验，尤其是预防性使用抗癫痫药能否减少伤后癫痫发生率一直存在争议。PTE外科治疗中，手术精确定位是手术成败的关键因素，虽有影像学，电生理，临床症状的配合，但是定位精确度仍有待提高，尤其需要生物学标志的研究发展。

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Recent a dvances in the treatment of post-traumatic epilepsy

Ke Zunbin1,Yang Zhirong2,Yu Yigang2.1Department of Neurosurgery,Shishi Huaqiao Hospital,Quanzhou 350007,China;2Department of Neurosurgery,Affiliated Dongnan Hospital,Xiamen University,Zhangzhou 363000,China

Yu Yigang,Email:yulaoshixmu@163.com

Post-traumatic epilepsy(PTE)is a recurrent seizure disorder secondary to traumatic brain injury(TBI).Its pathogenesis is complex,while patients have different treatment effects.The purpose of this study is to focus on recent advances in understanding ofmodeling and clinicalmedical of post-traumatic epilepsy(PTE),establishing reference values for clinical use.

Post-traumatic epilepsy;Traumatic brain injury;Animalmodel

2015-12-12)

(本文编辑：张丽)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.01.010

南京军区科技计划重点项目(14ZD036)

350007泉州，泉州市石狮华侨医院神经外科 1；363000漳州，厦门大学附属东南医院神经外科2

郁毅刚，Email：yulaoshixmu@163.com

柯遵斌,杨志荣,郁毅刚.创伤性癫痫的治疗进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(1)∶37-40.