血压控制与卒中一级预防研究进展

霍晓川，王文志

我国在2004-2005年完成的全国第三次死因回顾性抽样调查报告显示，脑血管病为我国疾病死因的首位[1]。急性脑血管病是单病种致残率最高的疾病，其高发病率、高死亡率和高致残率给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大的痛苦。卒中发病率、死亡率的上升与血压升高关系密切，血压越高，卒中风险越高[2]。如何通过血压的管理来预防卒中，在不同的高血压治疗指南中有特定的部分进行描述，卒中的一级预防指南中也有单独的血压控制推荐。本文针对高血压与卒中风险的关系进行综述，旨在为高血压与卒中的一级预防提供多方位的信息。

1 高血压与卒中风险

Frederick在19世纪伦敦的盖伊医院（Guy's Hospital）率先描述了高血压与卒中的关系[3]。在20世纪，卒中的主要风险因素已明确，全球51%的卒中死亡归因于收缩压升高，卒中的区域发病率与高血压的患病率相关。除外地理位置和种族的情况下，高血压为卒中主要的可调节因素，第二重要的影响因素为年龄。血压是缺血性和出血性卒中（颅内出血和蛛网膜下腔出血）的主要决定因素，并且与卒中首次发病及复发的风险均相关。始于1948年的Framingham心脏研究是时间最长的前瞻性流行病学研究，该研究中的一组队列结果显示高血压患者[血压（blood pressure，BP）＞160/95 mmHg]与正常血压人群（＜140/90 mmHg）相比，卒中风险要增高5～30倍或以上[4-5]。一项荟萃分析总结了61项前瞻性研究中958 074例资料来计算血压与卒中死亡率的关系[6]，结果显示40～89岁的患者，血压与总体及卒中的死亡率直接相关。每升高20 mmHg的收缩压，和10 mmHg的舒张压，会增加双倍的卒中死亡风险。

22国家缺血性和出血性卒中危险因素研究（Risk Factors for Ischaemic and Intracerebral Haemorrhagic Stroke in 22 Countries，INTERSTROKE）在22个国家评估了首次急性卒中的风险因子，以进一步确定主要的可调节风险因子[7]。研究收集了3000次卒中发作（78%缺血）的数据并与对照病例进行配对，使用神经影像诊断卒中的类型，高血压定义为自诉或在检查时血压高于160/90 mmHg。结果发现了与80%的卒中风险相关的5个风险因素：高血压，吸烟状态，腰臀比值，饮食和身体活动。缺血性和出血性卒中患者中分别有55%和83%诊断为高血压，对照组为37%。以下5项其他的风险因素与额外10%的卒中风险相关：糖尿病，饮酒，心理社会因素，心源性和血清载脂蛋白B和A1的比值。INTERSTROKE研究中没有分析的一些其他因素也可能会影响脑血管风险。例如，首次卒中发作的高血压患者有更大的左心房体积和左室重量指数时[8]。INTER STROKE研究结果表明高血压是所有类型卒中最强的风险因素，而且对于出血性卒中的风险相比缺血性卒中更大。高血压对年龄小于45岁患者的影响要强于45岁或以上的人群。

2 血压波动与卒中风险

2.1 动态血压监测 动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）对于血压监测准确性更好，在高血压诊断上比诊室血压测量的敏感性和特异性更好[9]。很多研究指出，与诊室血压相比，靶器官受损和心血管并发症的风险与24 h、白天或夜间的ABPM更相关[10]。ABPM结果可用于计算动脉硬化指数等变量，能很好地估计靶器官受损及心血管风险[11]。然而，使用ABPM评估心血管风险时，通常没有单独报道卒中发作的研究[12]。经过诊室血压校正后，24 h平均收缩压和心血管死亡率及致残率间存在持续相关性[13]。与其他心血管事件相比，ABPM是预测卒中的很强的预测因子。当24 h收缩压每增加10 mmHg时，卒中死亡率的风险比为1.33（95%CI1.22～1.44），心血管死亡率风险比为1.19（95%CI1.13～1.26），总体的死亡率风险比为1.12（95%CI1.07～1.17），心血管事件终点为1.17（95%CI1.09～1.25）。都柏林结果研究（Dublin Outcome Study）发现，对于总体、心血管、卒中及心源性的死亡率，夜间ABPM比白天有更多的预测价值，同样收缩压的ABPM也强于舒张压[14]。

2.2 勺型血压 在对照人群和高血压患者中，夜间的平均血压都要较白天低15%。基于24 h的血压监测，血压可分为非勺型（夜间收缩压下降值较醒时收缩压＜10%），勺型（下降值≥10%到＜20%），极勺型（下降值≥20%）。一些患者中有“反勺型”描述，指夜间血压升高[15]。勺型或非勺型的夜间血压首先在1988年被发现，一项回顾性的分析发现，与多数伴有勺型血压的患者相比，高血压患者夜间血压不下降时有更高的卒中风险[16]。勺型状态不仅与临床脑血管病的时间相关，而且还与静息脑梗死的进展有关[17]。有很多研究来评估死亡率与勺型状态的关系，多数大型的前瞻性研究支持的观点是，夜间血压降低的减弱与不良的疾病进程相关[18-19]。一项研究指出，日间血压较夜间血压能更好地预测心脏事件，夜间血压对于卒中更为重要[20]。Kario等人前瞻性观察了一组575例伴有持续高血压及未知勺型状态的患者。基线脑磁共振成像发现，多发性静息脑梗死的比率在极勺型患者中为53%，勺型患者中为29%，非勺型患者中为41%，反勺型患者中为49%。在平均随访了41个月后，记录了54项卒中事件，在勺型状态和卒中发生中存在一种J型的关系。颅内出血在反勺型患者中（29%卒中）较其他亚组更为常见（7.7%卒中，P＜0.04）。动态血压与心血管疾病国际数据库（International database on Ambulatory blood pressure in relation Cardiovascular Outcomes，IDACO）发表的数据指出，所有心血管事件及卒中均与夜间血压相关，此外，夜间达到的血压水平比勺型血压本身更重要[21]。

2.3 隐匿性高血压和卒中风险 隐匿性高血压的定义由Thomas Pickering提出，指患者在传统的诊室检查时表现为正常血压，而通过ABPM检查时为高血压[22]。一项荟萃分析纳入了28项研究的2560例患者，发现隐匿性高血压的患病率为16.8%（95%CI13.0%～20.5%）[23]。在Hisayama研究中，隐匿性高血压患者颈动脉内膜中膜厚度与持续性高血压患者（0.77 mm）相似，均显著高于正常人群（0.67 mm，P＜0.001），并且与对照人群相比增加了颈动脉硬化的风险[24]。隐匿性高血压与脉搏传导速度增加相关，是动脉硬化的一种测量方案，与持续性高血压相似，并且显著高于正常血压人群[25]。隐匿性高血压与持续高血压长期风险增加及心血管发病率相关，与正常血压相比，隐匿性高血压心血管事件总体的风险比为2.09（95%CI1.55～2.81），白大衣高血压（white coat hypertension，WCH）为0.96（95%CI0.65～1.42），而持续性高血压为2.59（95%CI2.9～3.335）（P=0.0001）[23]。所有这些调查计算了总体的心血管并发症，没有单独分出脑血管事件[23，26-27]。鉴于隐匿性高血压相关的风险，即便在诊室反复测量血压均正常，也建议考虑可能因多种原因（例如左心室肥大）怀疑有高血压的患者进行ABPM[28]。

2.4 晨峰现象与卒中风险 心血管并发症发生频率呈现为在早晨6点和中午间的发病高峰[29]。所有的脑血管病事件，在发病时间上显示出显著的变异性[30]。最高的风险时段为早上6点到9点，最低的时段为午夜到早上3点。如果按照卒中时间平均分布计算，与常规发作相比，有58%的卒中为清晨发作。所有卒中的亚型风险在早晨的几小时（早上6点到中午）都增加：缺血性卒中为55%，出血性卒中为34%，短暂性发作为76%。在早晨时候，脑的血流量，自动调节能力以及脑血管对生理刺激的反应均会受到损害，这可以解释早晨卒中风险增加的原因[31]。此外，交感神经活动增加，内皮神经功能受损以及血小板聚集能力增加会导致早晨心脑血管事件增多[32]。一些研究指出生理节奏不仅在静息状态下调节心血管风险标志物（例如血压或心率），而且它们对环境因素也有反应[33]。在一些特定的人群中，会出现对规律的日常身体活动出现夸大的血压反应，这种情况下，产生了晨峰现象。Kario首先指出这种现象是心血管疾病和卒中的独立危险因素，并进一步在6项前瞻性研究中被证实[34]。出现晨峰现象者，尽管没有高血压，也有更高的靶器官损伤（左心房肥厚，颈动脉硬化，内膜中层增厚，脉速传导加速）风险。

晨峰现象与卒中事件独立相关[35]，然而，Pierdomenico等观察了1191例年长的高血压治疗患者[平均随访（9.1±4.9）年]，发现收缩压的晨峰现象在整体人群中与卒中风险无相关。但当单独分析勺型和非勺型血压时，有晨峰现象的勺型患者最后三分位人群中（收缩压晨峰＞23 mmHg）的卒中风险显著增高（风险比2.08，95%CI1.03～4.23，P=0.04）。与收缩压晨峰＜23 mmHg的勺型患者相比，在晨峰＞23 mmHg收缩压的勺型患者和非勺型患者中，卒中风险分别为显著增高和同等增高[36]。能否预防晨峰现象和逆转非勺型血压，及患者能否获益仍不确定，需要经过随机临床试验来验证。目前在用于预防冠状动脉粥样硬化性心脏病和卒中时，使用维拉帕米缓释片控制药物的作用时间不优于β受体阻断剂和利尿剂的标准治疗[37]。

2.5 血压变异性与卒中风险 血压变异性（blood pressure variability，BPV）可以分为短期变异性，包括血压改变——包括搏动期内，或24 h内的中期变异；长期变异，包括在随访期，季节性，逐年甚至几十年内的变异[38]。在生理方面，血压的短期变化代表一种身体调节系统对内部和外部刺激的适应性反应。短期BPV，通常表达为标准差的平均数或血压在时间间隔内的变异系数，与心血管并发症风险相关，但在预测未来预后上与24 h动态监测血压水平相比是极弱的预测因素[39]。同样，源于家庭血压测量的BPV相对收缩压来说也不是预测心血管风险较强的预测因素[39-40]。长期BPV与短期波动的相关性较弱，可能是由于决定因素不同，诸如环境温度和白天时间引起的季节性变化，血压读数错误，患者依从性和坚持性差，以及工作日和周末引起的行为变化[41]。基于双胞胎研究的结果表明，一些BPV的现象可能是由基因决定的[42]。短期和长期BPV与心脏、血管及肾脏器官损害的发生、进展及严重性有关，有增加心血管事件和死亡率的风险，且不依赖于基线血压水平[43]。与ABPM变异性相比，随访间隔的BPV是心血管预后更强的预测因子[44]。荟萃分析进一步分析了不同抗高血压药物分组对BPV变异性及卒中风险的影响，较高的BPV与年龄，女性，心肌梗死病史，更高的平均收缩压和脉压以及使用ACE抑制剂有关[45]。尽管平均血压控制良好，出现阵发性高血压和较高的随访期BPV，预示着卒中风险增加[46]。

3 家庭自测血压的重要性

当前我国各级医院成年人首诊测量血压制度仍不完善，但与诊室血压相比，家庭自测血压可以在患者的日常生活环境下，提供长时间的测量数据和日常血压的变异数据，且便于推广、重复性强，应积极推荐。在一般人群、初级保健人群和高血压患者中，最近几项前瞻性研究的荟萃分析显示家庭自测血压（home blood pressure monitoring，HBPM）对心脑血管疾病的发病率及死亡率的预测价值优于诊室血压[47]。

强调家庭自测血压的重要性是因为很多患者在诊室内测量血压可能会比平常白天活动时更高，存在WCH，也叫作孤立性诊室内高血压或办公室高血压，其诊断是在ABPM或HBPM下，在反复就诊的办公室内测量时血压升高而离开诊室后保持正常。WCH的患病率为10%～20%，在儿童和老年人中更高。WCH效应也可能在难治性高血压患者中出现，叫作白大衣反应。一项研究中，有近500例经治疗的高血压患者（超过60%用3种或更多的抗高血压药物），其中37%在ABPM下为正常血压[48]。横断面调查研究指出，伴有WCH患者靶器官损伤的频率要高于正常对照组[49]。纵向研究的结果指出，心血管风险与持续正常血压相比略高，但是显著低于隐匿性或持续性高血压[49]。WCH患者隐匿性或持续性高血压相比，可观察到的风险要显著增加，但卒中类型没有进行分类的分析[50]。近期一项荟萃分析包含了8000例通过ABPM诊断为WCH的未治疗的病例，在正常血压和WCH患者中，心血管风险没有显著的差异性[51]。然而，研究中包含的患者较少，随访周期较短，初始的心血管风险较低，使得在WCH和心血管风险增加间明确地得出相关性很难。因此，WCH不能被认为是无意义的发现。在Hisayama研究中，包含了2915例40岁以上的日本人，进行了ABPM以及超声的颈动脉粥样硬化斑块筛查[24]。与正常血压人群相比，有WCH的人群颈动脉有更显著的内膜中膜增厚，并增加了颈动脉硬化的可能[52]。WCH患者通常接受治疗，并且诊室血压的下降会导致脑血管病事件的减少。在老年患者中，WCH可能与心血管风险增加相关，应该进行积极治疗来减少显著的临床并发症，包括卒中[53-54]。

4 小结

高血压是卒中最重要的可调控的风险因子，根据世界卫生组织的报道，54%的脑血管风险源于血压升高，其中半数与持续性高血压相关，血压与卒中风险之间的关系呈连续性[55]。无论有无冠状动脉粥样硬化性心脏病或卒中病史，高血压均能增加缺血性和出血性卒中的风险。与诊室血压相比，ABPM不仅是卒中风险很好的预测因素。血压夜间下降缺失（非勺型）或夜间过度降低（极勺型），在起床后早晨血压加速（晨峰现象）与脑血管病特别相关。白大衣和隐匿性高血压都会增加心血管风险，包括卒中。BPV增加是不依赖于平均血压的卒中风险因素，BPV与卒中一级和二级预防中不同种类抗高血压药物的疗效具有显著的相关性。针对最佳卒中保护，有很多未解决的问题，临床试验的数据仍然有限。

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