获益与风险并存——阿司匹林在缺血性卒中一级预防中的作用

王少石，鲍欢

卒中是导致脑功能障碍，包括肢体功能、失语、认知障碍的主要原因，不仅改变了患者的生活，还给患者的家庭生活带来巨大的影响。超早期静脉溶栓等再灌注疗法，由于治疗适应证的局限性，只能改善少部分急性缺血性卒中患者的预后[1-2]。规范、有效的预防措施，才是降低卒中负担的最佳方式，也是全球临床所追求的目标。在现有的统计资料中发现，临床上超过76%的急性缺血性卒中为首次发病，可知卒中的一级预防尤为重要。

阿司匹林是应用最广泛的缺血性卒中一级预防的药物，也有一些临床研究结论，曾经影响着临床常规的医疗实践。但近期美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）公布：尚无足够证据支持阿司匹林作为缺血性心脑血管疾病一级预防的药物，否决了拜耳公司提议修改阿司匹林药物标签，使其适应证扩大至一级预防的请求。同时，一些研究还发现阿司匹林用于一级预防时，增加了各类出血的风险，所以，阿司匹林作为“保健药”使用更是一种没有依据的治疗，应该给予高度重视[3-7]。回顾阿司匹林临床应用的近百年历史，需要我们重新审视和评估阿司匹林在缺血性卒中一级预防中的作用。

1 阿司匹林用于缺血性卒中一级预防的临床研究证据

阿司匹林在一级预防作用中的研究包括：英国医师研究（The British Doctors Trial，BDT）、内科医师健康研究（Physicians’Health Study，PHS）、血栓形成预防试验（Thrombosis Prevention Trial，TPT）、高血压优化治疗试验（The Hypertension Optimal Treatment trial，HOT）、一级预防研究（The Primary Prevention Project，PPP）、女性健康研究（The Women’s Health Study，WHS）、阿司匹林用于心血管事件一级预防研究（The Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis study，AAA）等大型临床试验，现在的一些meta分析都会引用这些大型临床研究的数据。

1.1 性别对阿司匹林在缺血性卒中一级预防中的影响 Rist等[8]进行的WHS研究共纳入39 876例年龄≥45岁的健康女性，随机给予阿司匹林100 mg（隔日一次）或安慰剂治疗，随访10.1年。其结果显示，与安慰剂组相比，阿司匹林组受试者缺血性卒中风险下降24%（P=0.009）、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）风险下降22%（P=0.010）；进一步的亚组分析提示，以年龄＞65岁的女性受试者获益最大，其严重心血管病风险降低26%（P=0.008）、首次心肌梗死和缺血性卒中风险分别降低34%（P=0.040）和30%（P=0.050）；对不良事件的观察表明，阿司匹林组受试者发生严重胃肠道出血风险（0.60%）略高于安慰剂组（0.50%），RR=1.400，95%CI1.070～1.830，P=0.020，但出血性卒中组间差异无显著性（P=0.310）。表明健康女性可以从长期服用低剂量阿司匹林中获益，而且老年女性能够获得双重益处（降低首次心肌梗死和缺血性卒中发生率），不良反应轻微。WHS研究结果证实了阿司匹林的一级预防作用，从而奠定了其用于女性卒中一级预防的地位，尤其在不良反应风险一致的情况下，患者发生心血管病风险越大，净获益越大。

一篇发表于2014年的文章系统回顾和分析了14项阿司匹林一级预防的临床研究，涉及欧洲、美国、日本等组织和国家，研究人群达到107 686例[9]。结果发现阿司匹林可以减少人群严重的心血管事件、心肌梗死、缺血性卒中和全因死亡率。同时也增加了脑出血和严重的其他脏器的出血。用数字描述为284例服用阿司匹林的人中有一人可以在随后的6.8年中避免一次严重的心血管事件，但同时299例服用阿司匹林的人群中的一人增加了发生严重出血的可能。在亚组分析中证实，阿司匹林可以减少男性发生心血管事件和女性发生缺血性卒中的危险。另一个涉及性别与阿司匹林相关性的meta分析也发现，阿司匹林可以降低女性患卒中的风险而且不增加出血的危险，但对男性而言，却并不能降低卒中风险却又增加了出血的危险。因此可以推论阿司匹林在一级预防中的作用发挥和性别有一定的关系。

1.2 阿司匹林在糖尿病患者卒中一级预防中的证据 日本的糖尿病患者口服阿司匹林预防动脉粥样硬化研究将2539例2型糖尿病患者随机分成阿司匹林组和非阿司匹林组，随访4.37年，观察动脉粥样硬化事件的发生，其中一个亚组是脑血管事件包括脑梗死和TIA，入组时患者均测量C反应蛋白，结果发现在C反应蛋白≥0.1 mg/dl组，口服阿司匹林组患者发生缺血性卒中的事件低于非阿司匹林组，因此认为口服阿司匹林可以预防高C反应蛋白的2型糖尿病患者首次发生卒中的风险[10]。

1.3 阿司匹林在慢性肾病患者卒中一级预防中的证据 HOT研究[11]录入18 597例慢性肾病患者，每位均测量基线血浆肌酐水平，主要终点事件包括心肌梗死、卒中和心血管事件的死亡，随访3.8年。结果显示阿司匹林不会导致肾功能进一步下降，而且对于估计肾小球滤过率（estimated glomeruar filtration rate，eGFR）＜45 ml·min-1·1.73 m-2组患者，服用阿司匹林使慢性肾功能不全患者的全因死亡率下降近1/2，其中，卒中的死亡率下降达到4/5，因此与肾功能正常组比较，肾功能下降患者接受阿司匹林作为一级预防，能明显降低心血管事件导致的死亡率，其中对卒中的死亡降低更为明显。

1.4 阿司匹林在短暂性脑缺血发作一级预防中的证据 日本一级预防计划（Japanese Primary Prevention Project，JPPP）是一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究[12]，在日本47个地区的1007个诊所开展。JPPP研究纳入了14 464例年龄在60～85岁的因高血压、血脂异常或糖尿病就诊的患者。入组患者随机分入非盲法的阿司匹林治疗组或非阿司匹林治疗组。心血管事件由多学科专家组进行盲法评估。结果显示阿司匹林组与非阿司匹林组心血管事件发生率：0.26%vs0.49%，P=0.04。阿司匹林使非致死心肌梗死事件显著减少了47%（5年累积发生率：0.30%vs0.58%，P=0.02），TIA事件显著减少了43%。

1.5 阿司匹林用于无症状性颈动脉狭窄患者缺血性卒中一级预防 颈内动脉颅外段或颈总动脉分叉处粥样硬化性病变与卒中风险增加有关。无症状性颈动脉粥样硬化研究（Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study，ACAS）曾对颈动脉内膜切除术辅助“最佳”药物治疗与单纯“最佳”药物治疗无症状性颈动脉狭窄的疗效进行比较，此后药物治疗的临床研究取得明显进展。近期研究显示，无症状性颈动脉狭窄患者药物治疗缺血性卒中的年发生率可降至1%以下，由于无症状性颈动脉狭窄患者施行颈动脉内膜切除术后发生卒中的绝对风险无明显降低，因此，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）也推荐无症状颈动脉狭窄患者服用阿司匹林或他汀类调脂药：①应筛查其他可治疗的卒中相关危险因素，采取适宜的治疗措施并改变生活方式（Ⅰ类推荐，C级证据）；②在无禁忌证的情况下，施行颈动脉内膜切除术的患者围术期和术后建议服用阿司匹林（Ⅰ类推荐，C级证据）[13]。

2 指南对于阿司匹林在缺血性卒中一级预防中的推荐

2.1 美国心脏病学会2014推荐

（1）使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险的患者（10年风险＞10%），其收益远超过治疗相关的风险（Ⅱa类推荐；证据等级A级）。

（2）阿司匹林（81 mg/d或隔日100 mg）可以用于女性首次卒中的预防，包括糖尿病患者，其收益远超过风险（Ⅱa类推荐；证据等级B级）。

（3）阿司匹林可以考虑用于慢性肾病患者，首次卒中的预防（肾小球过滤率＜45 ml·min-1·1.73 m-2）（Ⅱb类推荐；证据等级C级）。这一建议并不适用于严重肾病（4、5期，肾小球过滤率＜0 ml·min-1·1.73 m-2）。

（4）对于低危个体首次卒中的预防，阿司匹林没有效果（Ⅲ类推荐；证据等级A级）。

（5）对于糖尿病但缺少其他高危因素患者首次卒中的预防，阿司匹林没有效果（Ⅲ类推荐；证据等级A级）。

（6）对于糖尿病伴无症状性（踝臂指数≤0.99）外周动脉疾病的患者首次卒中的预防，阿司匹林没有效果（Ⅲ类推荐；证据等级B级）[13]。2.2 2015中国缺血性卒中一级预防指导规范

（1）对于心脑血管疾病高危人群（10年心脑血管疾病发病率≥10%），推荐使用阿司匹林预防脑血管疾病（包括但不限于卒中）的发生；对于卒中低危人群不推荐使用阿司匹林作为卒中一级预防用药。

（2）当女性发生卒中风险超过治疗本身风险时，服用阿司匹林（每日75 mg或隔日100 mg）有助于预防卒中首次发生。

（3）对于无其他明确的心血管疾病证据或伴无症状周围动脉性疾病（定义为踝肱指数≤0.99）的糖尿病患者，不推荐使用阿司匹林作为卒中一级预防用药。

（4）对于慢性肾病（肾小球滤过率＜45 ml·min-1·1.73 m-2）患者，可考虑服用阿司匹林来预防首次卒中的发生。但该建议不适用于严重慢性肾脏病患者[14]。

3 困惑和思考

对于阿司匹林在一级预防中作用的争议[15-22]，是临床研究与实践过程，也是经验医学、循证医学的博弈。在过去临床经验和研究的基础上认识问题，指导我们今天的行为，提出更符合科学规律的要求，是临床医学发展的必经之路。卒中一级预防究竟何时启动？使用什么样的药物有价值？药物强度如何？在卒中一级预防的所有措施中，“药物”确切地位占据多少比例？这是每个临床医生面对患者时都应该思考的问题。获益与风险并存的时候，“度”变得更为重要。在遵循循证医学证据的同时，医生不能忽略了自己的经验和患者的条件，综合考虑才会有良好的临床结果。总览一级预防抗血小板领域，尽管存在争议，阿司匹林的地位依然不容撼动，仍然是在现阶段抗血小板聚集、卒中预防的重要选择。但是至今，阿司匹林在健康人群与一级预防之间尚无明确界定，何时介入也无定论。应用新的评估方法，更大样本量的长期研究，也许会对阿司匹林在一级预防中的获益/风险提供更科学的帮助，对卒中高危人群一级预防持有更积极的态度。

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