亚临床甲状腺功能减退与心血管疾病的研究进展

何方 戴海龙 光雪峰

综述

亚临床甲状腺功能减退与心血管疾病的研究进展

何方 戴海龙 光雪峰

亚临床甲状腺功能减退； 高血压； 冠状动脉疾病； 心力衰竭； 心律失常

随着人口老龄化及城镇化进程的加速，心血管病的发病人数持续增加。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为38.7%，城市为41.1%[1-3]。近年来越来越多的研究显示，亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减，SCH）与动脉粥样硬化等心血管疾病有着很高的相关性[4]。亚临床甲减是由于甲状腺激素合成或释放障碍从而引起促甲状腺激素升高，升高的促甲状腺激素刺激甲状腺肿大、增生和代偿性甲状腺激素增加，使血甲状腺激素恢复正常。但亚临床甲减与心血管疾病的发病机制目前尚不完全清楚，大部分学者认为促甲状腺激素（TSH）水平增高可能是引起心血管疾病的原因之一[5]。本文就近年来亚临床甲减与心血管疾病相关性的研究进展作一综述。

1 亚临床甲减与心血管疾病相关性的流行病学资料

目前研究结果已证实，亚临床甲状腺功能减退已成为一种多发病和常见病，特别是在老年和女性人群中高发，世界各地亚临床甲状腺功能减退发病率一般为4.0%～8.5%[6]。美国国家健康和营养调查（NHANESⅢ）显示甲减患病率为4.6%（临床0.3%，亚临床4.3%），TSH水平在女性中较高，且随年龄增长而增高[7]。目前绝大多数研究表明，TSH水平增高的亚临床甲减与心血管疾病及心血管疾病致死可能存在关系。在2004年的欧洲甲状腺论坛会上首次以“甲状腺与心血管风险”为专题进行了探讨，因为那个阶段发表的几篇流行病学文章提供了甲状腺功能减退（甲减）症是心血管疾病的一种危险因素的证据[8]；其心血管风险不仅发生在临床甲减症患者，也同样可发生在只有促甲状腺水平异常而长期没有临床症状的亚临床甲减患者。2010年发表在IAMA杂志上的一项欧洲调查分析[9]，入组了11个前瞻性研究的55 287例患者，其中3450例患有亚临床甲减。随诊分析表明，亚临床甲减组冠心病发病率及病死率明显增加，尤其是TSH≥10.0 mU/L时关联更加显著。此外，Rodondi等[10]的研究结果也显示，亚临床甲减与冠心病事件及冠心病致死率相关，与上述结果相符。Singh等[11]对6项重要的相关临床研究进行荟萃分析，结果显示，亚临床甲减与基线和随访结束时的冠心病风险均显著相关，与随访结束时的心血管死亡风险也明显相关。一项入选了3121例心脏病患者的前瞻性研究[12]显示，在平均随访32个月时，亚临床甲减可使心血管死亡风险增加2.4倍，使全因死亡的危险增加2.0倍。我国吴卫云等[13]通过研究发现，亚临床甲减组心血管疾病严重程度较高患者的比例明显高于甲状腺功能正常者，亚临床甲减是心血管疾病的风险因素。

2 亚临床甲减与心血管疾病的关系

2.1 亚临床甲减与高血压 高血压是由多基因与多环境危险因子交互作用而形成的慢性疾病，是最常见的心血管疾病之一，但目前其病因尚未完全阐明。亚临床甲减是否引起血压升高尚未得到一致的结论。对此，国内有学者对目前已经公布的7个关于血压与亚临床甲减的横断面研究进行荟萃分析，结果发现，无论是收缩压还是舒张压，亚临床甲减患者均高于甲状腺功能正常者[14]。Asvold等[15]的研究发现，随着TSH在正常范围内升高，收缩压和舒张压都呈线性升高趋势，且TSH越高，高血压的发病率越高。我国学者[16]调查显示，女性亚临床甲减患者的高血压患病率明显增高，亚临床甲减是舒张压升高和脉压增大的独立预测因素。另外发现，女性亚临床甲减的发生率要高于男性，并且亚临床甲减与甲状腺功能正常的患者相比，血压的差异主要体现在女性，且TSH女性高血压组要高于男性。调整了年龄与体质量指数之后，亚临床甲减依然是女性收缩压、脉压升高的独立危险因素。但国外Walsh等[17]对2033例17～81岁的人员进行了研究显示，与甲状腺功能正常的患者相比,亚临床甲减患者在收缩压与舒张压方面无差异。近年来，还有研究[18]发现，即使甲状腺功能轻度异常，甚至正常范围内的TSH升高也可使舒张压升高，表明正常的甲状腺功能对心血管健康可能还是有影响的。

目前认为亚临床甲减可以引起血脂代谢异常、血压升高[19]，甲状腺疾病对血压的影响很复杂，确切机制尚不十分清楚。但大部分研究表明，全身血管阻力增加是甲减导致血压升高的主要发病机制。亚甲减患者存在血液高凝状态、血黏度增加、血脂异常等危险因素，从而增加动脉血管的僵硬度，使全身血管阻力增加，这与TSH有关[20]。这些血管病变是高血压发生发展的基础，并在病理生理学上得到证实。

2.2 亚临床甲减与动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病 目前已经有多个关于亚临床甲减与动脉粥样硬化的人群研究，结论不一。导致冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD，简称冠心病）的危险因素很多。近年来的研究表明，亚临床甲减可以明显升高动脉粥样硬化和缺血性心脏病的发病率，是冠心病的独立危险因素[10]。Valentina等[21]证实，亚临床甲减促进颈动脉内膜中层厚度（IMT）增厚和斑块的形成，是动脉粥样硬化的独立危险因素。来自荷兰的一项自然人群横断面研究显示，在1149名绝经期妇女中，亚临床甲减是心肌梗死和主动脉粥样硬化的独立危险因素，其对心肌梗死人群的归因危险度在已知的主要心血管疾病危险因素（如高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟等）范围之内[4]。Busselton健康研究发现，无论是在横断面研究还是前瞻性研究，在对传统危险因素进行校正后，亚临床甲减均是冠心病的独立危险因素（HR=1.7，95%CI 1.2～2.4）[22]。2010年Rodondi等[10]对已经发表的11个前瞻性队列研究、55 287例受试者的结果进行亚组分析发现，随着TSH的升高，冠心病的发病率、死亡率均呈增高趋势，当TSH＞7.0 mlU/L时，亚临床甲减患者冠心病的死亡率开始明显高于甲状腺功能正者，而TSH＞10.0 mlU/L时，其冠心病发病率也明显高于甲状腺功能正常者。因此目前认为亚临床甲减是冠心病的危险因素之一，且与TSH水平相关。而正常范围内TSH水平是否与冠心病有关，目前尚无法得出最终结论。

近年来国内外已有部分有关亚临床状腺功能减退与冠心病发病机制之间的研究。目前研究结果报道不尽一致，多数临床研究结果认为，亚临床甲减可通过引起血脂代谢紊乱、血压升高、血管内皮功能损伤、一氧化氮（NO）减少、炎症反应及血同型半胱氨酸增加等[23]，增加冠心病的发病率。涂燕萍等[24]的研究发现，冠心病合并亚临床甲减患者NO水平降低，说明亚临床甲减会增加冠心病患者血管内皮损伤。血管内皮功能受损在冠心病的发病机制中起着重要的作用。Canturk等[25]的研究结果显示，甲减患者存在凝血参数异常，包括高凝状态、总体溶解纤维蛋白能力下降及低度慢性炎症，而凝血功能异常是动脉粥样硬化发生发展的高危因素，因此可以解释亚临床甲减患者动脉粥样硬化及冠心病发病率增加的原因。

2.3 亚临床甲减与心力衰竭 迄今为止，有关亚临床甲减与高血压、冠心病等心血管疾病的研究国内国外已屡见不鲜，而针对亚临床甲减与心力衰竭的相关研究却为数不多。Rodondi等[26]研究发现，SCH可明显降低心脏前负荷，降低心肌收缩力，同时增加心脏后负荷，从而引起每搏输出量和心输出量变化。对美国和欧洲的25 390例患者进行甲状腺功能检查和随后的心衰事件随访结果进行汇总分析显示，TSH水平升高导致心衰风险增加，尤其是TSH＞10 mlU/L时[27]。也有国外研究发现，即使轻度的TSH升高也是心衰进展的独立危险因素[28]。我国张萍等[29]通过研究发现，亚临床甲减可引起老年冠心病患者心功能的改变，使左心室收缩功能减退，从而引发心肌重构和心衰。徐丽梅等[30]国内学者发现，亚临床甲减患者早期即可出现左室舒张功能下降。姚晓璐等[31]证实，亚临床甲减可增加冠心病患者心肌重构并影响其心功能。阜外心血管医院唐熠达教授曾对2446例心力衰竭患者进行了回顾性分析，结果发现，纽约心功能分级及左心室收缩功能与促甲状腺素水平呈负相关。

研究表明，亚临床甲减可通过影响心肌收缩性、心率、收缩功能和总血管阻力，在心衰中起着重要的作用。它通过抑制心肌细胞肌浆网的钙泵活性来直接损害心脏舒张功能，使左室舒张速度减慢，运动时可以严重影响心室的充盈，从而导致左室收缩功能紊乱。亚临床甲减会增加心脏对氧化应激的敏感性，引发DNA损伤、线粒体功能障碍、活性氧自由基生成和细胞损伤，进而引发心肌重构和心衰，并给心力衰竭的纠正增加难度[32,33]。

2.4 亚临床甲减与心律失常 亚临床甲减的主要不良后果是发展为甲状腺功能减退和促进缺血性心脏病的发生。甲状腺功能改变对心功能和代谢会产生影响，也会使心电图发生改变[10]。近年来国内外仅有部分关于亚临床甲减与心律失常的报道，对此的研究相对较少，其病理生理机制尚不明确。国外报道指出，成人亚临床甲减可表现为窦性心动过缓、QT和QTc延长[34]、肢体导联电压减低及非特异性ST-T段改变等心电图改变。而研究表明，冠心病患者长QTc与心源性死亡相关[35]。国内王小瑞等[36]和丁红霞[37]的研究发现，对亚临床甲减患者进行甲状腺激素补充治疗后，患者动态心电图结果提示阵发性心动过速的发生较前明显下降，说明亚临床甲减对快速心律失常有一定影响，且用药治疗后效果显著。目前尚没有证据显示亚临床甲减与房颤有关。

3 亚临床甲减的干预和治疗

虽然亚临床甲减与高胆固醇血症、高血压、吸烟和糖尿病一样，是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素，但目前对左旋甲状腺素片（LT4）治疗改善血脂紊乱等降低心血管疾病发生的研究结果报道不一致[38,39]，亚临床甲减是否需要干预治疗也未形成统一的观点。大部分学者认为亚临床甲减不但影响冠心病患者血脂代谢，而且会增加冠心病患者心肌重构，影响其心功能，而亚临床甲减导致的一些病理性改变是可逆的，因此对亚临床甲减进行适当干预可能有助于减少冠心病患者心血管风险。一些反对治疗的研究者，担心治疗会带来相应的不良反应，如骨质疏松、房颤等心律失常、医源性甲亢、痴呆等，也会使患者的生活质量下降。Biondi和Cooper[40]建议，当TSH＞10 mlU/L时，采用LT4治疗；当TSH在5～10 mlU/L时，＞70岁的老年患者视情况而定，可不予治疗或治疗靶值在4～7 mlU/L；而青年及中年人、缺血性心脏病患者、脂代谢异常者、吸烟者首选LT4治疗。Prats[41]在研究左旋甲状腺素替代治疗对亚临床甲减血脂的影响时，100例亚临床甲减患者在甲状腺功能恢复正常后，血总胆固醇、低密度胆固醇与治疗前相比无变化，即使治疗（5±3）年总胆固醇也未发现变化。目前国内外关于亚临床甲减治疗的获益问题报道不一，尚缺乏多中心、大样本、前瞻性、安慰剂对照的系统研究。对于发病率如此之高的一种亚临床疾病，是否应当给予长期的替代治疗，尚缺乏循证医学资料的支持。

4 结语与展望

综上所述，目前已经证实亚临床甲减与心血管疾病密切相关，是冠心病的独立危险因素。亚临床甲减所致心血管疾病的机制错综复杂，尚未完全明确，有待进一步研究和阐明。亚临床甲减可进一步发展为甲减，并可引起血脂等代谢异常及心血管系统损伤，对人体的危害性较大。但亚临床甲减由于缺乏临床表现，临床上容易漏诊或误诊，因此对于老年冠心病患者常规行甲状腺功能检查是十分必要的。目前医学界对亚临床甲减治疗的利益和危险一直争论不休，而我国亚临床甲减的临床研究工作刚刚起步，还有待更多的、更科学的、随机的、前瞻性的大规模临床研究，从而提供更多的证据来指导临床预防、治疗和筛查。

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The research progress of subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease

Subclinical hypothyroidism； Hypertension； Coronary atherosclerotic heart disease； Chronic heart failure； Arrhythmia

国家自然科学基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院（云南心血管病医院）心内科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.001

R54

A

1672-5301（2016）01-0001-05

2015-09-19）