静脉应用阿替普酶在急性缺血性卒中治疗中的应用

陈胜云，王丹丹，杨中华，赵性泉

卒中是全球第二大致死性疾病，而在中国已跃居到第一位，其发病人数占全球所有卒中人数的1/5[1-2]。目前，超过700万的中国人患有卒中，其中约65%是缺血性卒中。随着人数的增加，中国的卫生系统面临着巨大的压力和负担[3-4]。1996年重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）在美国上市，主要针对15岁以上发达国家的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗[5]。2001年，rtPA在中国批准使用，其有效性已被循证医学证实，在临床的应用也已被各国指南推荐。但是由于院前延误、转运患者延误以及药物自身时间窗的限制，静脉应用rtPA溶栓治疗并没有得到很好的推广。近些年，随着我国医疗水平的提高和国民医疗常识的储备，越来越多的人意识到对于卒中患者而言，时间就是生命的概念，一些急性发作的缺血性卒中患者都在很短的时间内被送到有溶栓资质的医疗机构并接受规范的溶栓治疗，挽救了许多有致残致死可能性的卒中患者。

2016年2月，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）共同发布了急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入和排除标准科学原理的声明，对既往发布的指南进行了一些内容的补充和阐述。针对包括年龄、卒中严重程度及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、症状持续时间、妊娠或产褥期、脑出血、化验检查异常、既往手术外伤史、合并其他严重内科疾病等不同方面的急性缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶溶栓治疗的情况进行了说明[6]。总体来讲，临床医生在接诊患者时对溶栓患者的选择水平不同，主要缘于对溶栓排除标准的理解，目前没有一个绝对的排除标准，一些既往的溶栓排除标准如老年人、严重卒中、糖尿病或高血糖以及计算机断层扫描（computed tomography，CT）已经提示梗死，但面积较小的患者目前仍可以进行溶栓治疗。临床实践会对临床医师溶栓排除标准的设定产生多样化的影响，由于一些排除条件的证据不充分，谨慎的临床医师就会选择不进行溶栓治疗，而另外一部分医师则会选择进行积极的溶栓治疗。再有，不同卒中人群中的排除指征也不尽相同，不同种族、不同国家的卒中患者静脉溶栓的排除标准会存在着一定的差异，因此一些国外的研究结论不一定就适用于我国的卒中患者。此外，临床医师的实践经验以及卒中患者的个体差异也对溶栓治疗及效果产生一定的影响。

在新声明中，关于不同卒中严重程度与应用静脉溶栓的推荐与2013年AHA/ASA发布的声明有些变化，本期文章已有具体说明。对于发病3 h内的症状严重的卒中患者，在排除其他禁忌证后，医生应当积极地进行溶栓治疗，而不要被有较高的出血转化风险所牵绊。因为综合来讲，对于症状较重的卒中患者，溶栓后的收益仍是大于风险的。而对于那些症状轻微的发病3 h内的卒中患者来讲，静脉使用阿替普酶溶栓治疗仍然是Ⅰ级推荐的。医生不能因为患者的症状轻微，就主观将其静脉溶栓的获益排除，这些患者仍然是有致残的风险和可能性，而静脉溶栓则依旧是这类患者最佳的急性期治疗方式。然而，对于那些经过判断没有致残风险的症状轻微的卒中患者来讲，医生考虑是可以进行溶栓治疗，但不是强烈推荐，因为这类患者本身致残风险就很小，医务人员应当通过更多的试验和研究以及个体化分析，来权衡比较每一位患者的风险－获益比，从而做出最后的判断。

欧洲药品管理局认为，严重缺血性卒中的脑出血并发症和死亡风险很高，不能进行静脉溶栓治疗。但是这个结论并不是基于高级别的证据，而是根据当时几个临床试验[比如欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS）和ECASS Ⅱ]的排除标准。最近的两个研究比如卒中治疗安全保证研究（Virtual International Stroke Trials Archive,VISTA）和第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）发现对于NIHSS≥25分的患者采取静脉溶栓能够改善患者的预后，只是无统计学差异；两个研究都没有报道这组患者的脑出血或症状性脑出血的情况[7-8]。随着卒中严重性的增加，症状性脑出血的风险越来越高。但是，在制订了卒中治疗安全保证研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）风险评分（一个预测溶栓相关症状性脑出血的方法）的过程中，研究者发现高NIHSS评分者的这种风险是比较平稳的。为了进一步证明严重卒中溶栓的安全性，来自瑞典的Mazya等[9]利用SITS-ISTR登记研究的数据，比较了NIHSS＞25分（OFF-LABEL，欧洲）和NIHSS 15～25分者静脉溶栓的安全性和预后。该研究的数据来自于2002-2013年SITSISTR登记研究，共57 247例急性缺血性卒中患者接受了静脉rtPA溶栓治疗。其中868例（1.5%）NIHSS＞25分，19 995例（34.9%）NIHSS为15～25分。观察指标包括脑实质出血、症状性脑内出血、死亡率和功能预后。结果发现，NIHSS＞25分组和NIHSS为15～25分组脑实质出血的比例分别为10.7%和11%（P=0.79），SITS-MOST研究（SITSMonitoring Study）定义的症状性脑内出血分别为1.4%和2.5%（P=0.052），3个月死亡率分别为50.4%和26.9%（P＜0.001），3个月功能独立者分别为14%和29%（P＜0.001）。多变量分析结果没有改变上述发现。在NIHSS＞25分者中，后循环卒中比例更高（36.2%和7.4%，P＜0.001），治疗时间窗＞3 h者更常见（26.2%和14.5%）。最后作者认为，NIHSS＞25分者与NIHSS为15～25分者相比没有过度增加脑出血的风险，提示：NIHSS＞25分者较高的死亡率以及较低的功能独立是由卒中严重性、后循环缺血导致意识受损以及时间的延迟造成的。NIHSS＞25分者出血风险较低的原因，作者认为与高比例的后循环卒中有关。这个研究结果为NIHSS＞25分者静脉溶栓提供了3级证据[9]。

对于大血管闭塞患者，静脉溶栓的开通率不够令人满意。而关于急性缺血性卒中患者的血管内治疗近些年来成为一大热点。新英格兰等杂志相继报道了5个关于血管内治疗缺血性卒中的临床大型研究，提示血管内治疗对急性缺血性卒中患者有效[10]。在本期刊登的廖晓凌等的研究，研究者们通过回顾性总结急性大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）闭塞性脑梗死后静脉溶栓患者的资料，分析MCA闭塞患者静脉溶栓的开通情况，发现MCA闭塞性脑梗死患者静脉溶栓具有较高的血管开通率，血管再通与预后显著相关。同血管内治疗相比，静脉溶栓具有操作简单，时间延误短、费用较低的优势，故在临床实践工作中，对于MCA闭塞患者，不一定非要一味追求去动脉开通，尤其对于不具备血管内治疗团队，或血管内治疗团队到位较慢，可能造成治疗时间明显延误的情况，或是血管内治疗风险较高的患者，如肾功能较差、动脉路径差或不稳定斑块多，存在较大栓塞风险的患者，静脉溶栓应是不该放弃且要作为首选的治疗。当然，对于有血管内治疗条件的中心，最佳的处理方法仍应是在启动静脉溶栓时，若评估可能存在急性MCA闭塞，应同时尽快启动血管内治疗准备，酌情桥接治疗。

总之，静脉溶栓治疗是缺血性卒中急性期最有效的治疗方法，医务人员应当在指南和各种循证医学证据的指导下，积极对急性缺血性卒中患者开展有效的治疗。

1 Wang Y，Liao X，Zhao X，et al.Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China：analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J].Stroke，2011，42：1658-1664.

2 Johnston SC，Mendis S，Mathers CD.Global variation in stroke burden and mortality：estimates from monitoring，surveillance，and modelling[J].Lancet Neurol，2009，8：345-354.

3 Wang YL，Wu D，Liao X，et al.Burden of stroke in China[J].Int J Stroke，2007，2：211-213.

4 Liu M，Wu B，Wang WZ，et al.Stroke in China：epidemiology，prevention，and management strategies[J].Lancet Neurol，2007，6：456-464.

5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

6 Demaerschalk BM，Kleindorfer DO，Adeoye OM，et al.Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2016，47：581-641.

7 Berge E，Cohen G，Roaldsen MB，et al.Effects of alteplase on survival after ischaemic stroke (IST-3)：3 year follow-up of a randomised，controlled，open-label trial[J].Lancet Neurol，2016，15：1028-1034.

8 Phan TG，Clissold B，Ly J，et al.Stroke severity and comorbidity index for prediction of mortality after ischemic stroke from the virtual international stroke trials archiveacute collaboration[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25：835-842.

9 Mazya MV，Lees KR，Collas D，et al.IV thrombolysis in very severe and severe ischemic stroke：Results from the SITS-ISTR Registry[J].Neurology，2015，85：2098-2106.

10 Song D，Cho AH.Previous and recent evidence of endovascular therapy in acute ischemic stroke[J].Neurointervention，2015，10：51-59.