糖化血红蛋白在缺血性卒中应用研究进展

刘丽丽，李国忠，钟镝，陈洪苹

随着社会的发展，脑血管疾病已越来越多见，在中国，卒中已经超过心脏疾病成为致死及致残的首要原因。最近有数据显示卒中的发病率是11.2%，在中国急性缺血性卒中的每年复发率是17.2%，比西方国家高出很多[1-2]。然而更令人担忧的是据可靠数据统计显示，全世界每分钟就会有一例卒中发生，大约每4 min就会有一例患者因为卒中而死亡[3]。因卒中而导致的中至重度残疾的人主要由中老年人构成，这些患者需要特别的照顾，结果造成劳动力的丧失及巨大的经济损失[4]，由此给家庭和社会带来了沉重的负担。卒中以缺血性卒中最为常见，缺血性卒中发生的主要原因是动脉血管的病变，并且以动脉粥样硬化所致的血管壁病变最为常见，而糖代谢异常是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，糖化血红蛋白直接反映了血糖的控制情况，因此有研究显示糖化血红蛋白可以作为缺血性卒中的一个常规检测指标。下面就糖化血红蛋白在缺血性卒中的发生、发展、诊断治疗及预后评价综述如下。

1 糖化血红蛋白生物化学特点

糖化血红蛋白化学结构通常为具有一个特定6肽的血红蛋白分子，是人体红细胞内的血红蛋白在高糖的作用下缓慢连续的非酶促糖化反应的产物。临床上糖化血红蛋白可用来评估糖尿病并发症的风险，并且这一作用已经被相关研究所证实[5]。糖化血红蛋白是人体内一种不可逆的非酶促反应产物，存在于红细胞整个生命周期中，并且其评估了近3个月血糖的平均水平，近1个月的血糖对HbA1c值的影响最大，研究表明，50%的糖化血红蛋白在检测前1个月内形成，25%在此之前的1个月内形成，剩余的25%在检测前的2～4个月形成[6-7]。由此可见，糖化血红蛋白水平可以反映过去2～3个月血糖控制情况，不受空腹血糖或餐后血糖水平的影响，为糖尿病诊断及治疗提供重要的依据[8-9]。

2 糖化血红蛋白在缺血性卒中诊疗中的应用

2.1 鉴别糖尿病性与非糖尿病性缺血性卒中有统计数据显示，临床上有30%～40%缺血性卒中患者急性期血糖升高[10]，原因可分为两个方面，即糖尿病性血糖升高与非糖尿病性血糖升高，糖尿病性血糖升高者在入院前已经存在糖尿病，而非糖尿病性血糖升高可由应激反应、药物等原因引起，其中以应激性血糖升高最为常见[11]，应激性血糖升高通常是指患者在患病期间血糖的短暂性升高，并且并没有证据支持患者患有糖尿病[12]。然而对于应激性血糖升高的诊断目前并没有明确的标准，所以需要一个不受外界环境、疾病等多方面因素影响的指标来进行鉴别应激性血糖升高及糖尿病性血糖升高。

糖化血红蛋白反映了过去2～3个月血糖控制的平均水平，并且已经成为在临床上广泛用于评估糖尿病患者血糖控制水平的一项指标，原理上，其不受缺血性卒中及暂时的血糖波动的影响[6]。而应激性血糖升高表现为血糖的一过性升高，一般随着原发病的平稳，血糖将逐渐恢复正常水平，因此糖化血红蛋白可以用于区分糖尿病性血糖升高和应激性等非糖尿病性血糖升高。应激性血糖升高可能是由于患者在应激状态下胰岛素缺乏或者抵抗以及胰岛素拮抗激素比如胰高血糖素、肾上腺素、醛固酮等激素水平升高引起[13-15]。应激性血糖升高可通过免疫损伤、氧化应激等方式产生一系列不利影响，从而提升缺血性卒中的患病率及死亡率[16]。目前几个临床试验的研究结果显示，脑梗死伴应激性高血糖的患者死亡率是上升的[17-18]。有研究显示应激性高血糖症可以增加非糖尿病患者住院死亡率，并且增加其不良预后的风险[19]，最近Nardi等[20]的研究数据也得出了与之一致的结论。

2.2 参与缺血性卒中的发生发展 众所周知糖尿病是卒中的一个危险因素，尤其对缺血性卒中的影响更加明显[21]。几个来自于不同地区的前瞻性社区流行病学研究已经证实，缺血性卒中患者中同时合并有糖尿病的患者占15%～44%，糖尿病发病率的不断升高，已经使得它在全世界范围内成为最为严重的健康问题之一[22]。住院患者中糖尿病的诊断通常是通过既往有糖尿病病史，但是另有6%～42%卒中住院患者在发病前未诊断出患有糖尿病[23]。最初糖尿病的唯一诊断方式是空腹静脉血糖升高这一指标，但是随着生物技术的不断发展与变化，人们发现仅通过这一指标进行诊断并不够精确，随后，在2009年，国际专家委员会推荐使用糖化血红蛋白这一指标用于糖尿病的诊断，即当糖化血红蛋白≥6.5%时，可诊断为糖尿病[24]。美国糖尿病协会在2010年将这一指标纳入糖尿病指南中[25]。与传统的空腹血糖的诊断标准相比较，糖化血红蛋白的诊断标准灵敏度并不是很高，但其益处超过其局限性，糖化血红蛋白检测具有高度可重复性，可于非空腹状态下进行检测，并且对于血糖水平来说是一个相对稳定的检测指标。糖化血红蛋白已经被证实不仅可以作为诊断糖尿病的一项指标，而且也可以作为无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者心血管疾病的一个危险因素。Singh等[26]通过对92例缺血性卒中患者的糖化血红蛋白水平及颈动脉内膜厚度、颈动脉斑块性质分析显示，颈动脉内膜厚度＞0.8 mm的患者其糖化血红蛋白的水平高于颈动脉内膜厚度正常的患者，同时血中糖化血红蛋白的水平与卒中患者颈动脉斑块的有无及性质密切相关。Williams等[27]的研究数据显示糖化血红蛋白水平是决定非糖尿病缺血性卒中患者神经功能缺损程度的一个独立危险因素。而近来Nardi等[20]的研究结果表明，无论对于糖尿病患者还是非糖尿病患者，糖化血红蛋白水平都是影响缺血性卒中患者病情严重程度的一个危险因素。国内也有研究数据显示入院时糖化血红蛋白水平与脑梗死严重程度及预后是密切相关的[28]。

2.3 糖化血红蛋白在缺血性卒中发生发展中的机制 糖化血红蛋白影响在缺血性卒中发生发展中的可能机制如下：①糖化血红蛋白可以通过激活体内的氧化应激反应带来危害，糖化血红蛋白的浓度过高会使氧解离曲线左移，血红蛋白携氧能力下降，致使组织供氧不足，糖化血红蛋白还可以激活炎症反应及细胞凋亡途径造成脑细胞损害。②糖化血红蛋白可使红细胞黏稠度升高、流动性变小、变形能力降低，纤维蛋白原增加，从而使血液黏度增加，进而促进动脉粥样硬化和微血管循环障碍。③糖化血红蛋白可以激活细胞膜上的特异性受体发生生物学效应，同时还会与细胞外基质发生交联，导致血管弹性下降及狭窄，从而促进动脉粥样硬化的发生和发展。④糖化血红蛋白与受体的结合使更多的内皮素-1合成和激活更多的凝血因子，使血栓调节素减少，造成血管收缩和血栓形成。由此可见，高含量的糖化血红蛋白不仅是损害机体的一个重要指标，还是一个参与脑梗死事件发生的主要因素[29-33]。卒中主要恢复机制是利用残存的脑组织代偿坏死区的功能。那么，长期暴露于高血糖（即高水平的糖化血红蛋白）会引起血管及代谢功能异常，从而损害新生血管的形成及神经回路的可塑性。这一长期慢性高血糖对脑血管床结构及功能的损伤作用也会减少缺血半暗带的脑血流供应，这一损伤作用主要是通过影响侧支循环的建立及增加脑缺血区再灌注损伤的易感性[34-35]。由以上可知糖化血红蛋白不仅是临床中血糖监测的一项重要指标，其本身也参与了缺血性卒中的发生和发展。

3 糖化血红蛋白在缺血性卒中预后中的相关研究

研究表明糖化血红蛋白水平越高，缺血性卒中患者的临床神经功能缺损程度就越高，病情越重，预后也相对较差。日本的一个研究结果显示，缺血性卒中患者的糖化血红蛋白水平是神经功能缺损程度的一个独立危险预测因素[36]。北京天坛医院的一项研究通过对2180例缺血性卒中患者的糖化血红蛋白的分析发现，非糖尿病患者糖化血红蛋白＞6.5%有增加缺血性卒中患者1年内死亡率的风险，对于糖化血红蛋白高于6.5%的缺血性卒中患者来说，其1年内的死亡率较糖化血红蛋白正常的患者增加7%[37]。Lei等[38]通过对1877例急性缺血性卒中患者入院时糖化血红蛋白的测定，并且随访其3个月和6个月预后情况，经分析结果显示：在糖尿病患者中当糖化血红蛋白水平在4.7～6.7 mmol/L时，其3个月的不良预后的发生比例为25.9%，死亡率为6.3%；1年时的不良预后的发生比例为24.1%，死亡率为10.3%。当糖化血红蛋白在8.3～17.6 mmol/L时，3个月的不良预后的发生比例为39%，死亡率为12.4%；1年时的不良预后的比例为35.6%，死亡率为18.6%。3个月及1年的死亡率都随着糖化血红蛋白的升高而升高，并且3个月与1年的神经功能缺损程度也与糖化血红蛋白水平呈正相关。在非糖尿病患者中也得出了相同的结论。由此可见在急性缺血性卒中的患者中，无论其在入院前有无糖尿病，糖化血红蛋白水平与其死亡率及不良预后密切相关，随着糖化血红蛋白水平的提高，其死亡率是增加的，并且预后也相对较差。然而，Shin等[39]通过对65例首次发生大脑中动脉深穿支脑梗死的患者糖化血红蛋白的测定，发现在糖化血红蛋白＞7%与＜7%两组中，患者临床功能缺损程度及其预后并无明显差异，这一结果与之前的研究结论并不一致，可能的原因是患者数量过少。

4 前景和展望

糖化血红蛋白水平反映了一个人的生活方式及对同时存在的脑血管危险因素重视及预防性治疗的情况，并与其健康状况相关，影响着卒中患者的预后。糖化血红蛋白不仅仅是监测血糖控制情况的一个指标，对于非糖尿病缺血性卒中的患者也是很有意义的，因其可以作为二级预防的一个监测指标，并且与患者的临床神经功能缺损程度相关，所以对于缺血性卒中患者无论有无糖尿病，糖化血红蛋白应该作为一项常规检验，从而也为缺血性卒中的二级预防措施的制订提供了一个新的视角。

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