经皮冠脉介入法围术期替格瑞洛联合替罗非班抗血小板出血风险临床观察



经皮冠脉介入法围术期替格瑞洛联合替罗非班抗血小板出血风险临床观察

张源萍，宋明宝，晋军，胡建波，何云，刘小燕，张邑

(第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所，重庆400037)

【摘要】目的:观察经皮冠脉介入法(percutaneous coronary intervention，PCI)围术期替格瑞洛联合替罗非班抗血小板出血风险。方法:回顾性分析我院急性冠脉综合征并成功完成PCI手术的患者328例，其中替格瑞洛组172例，氢氯吡格雷组156例，所有患者均在术后给予替罗非班11.5 h，并长期口服阿司匹林100 mg，1次/d。分析患者临床资料观察PCI术后30 d内出血情况。结果:两组患者间一般情况、危险因素、临床资料、临床用药及PCI数据等均无统计学意义。替格瑞洛联合替罗非班组和氢氯吡格雷联合替罗非班组，两组均未见致命性出血患者。替格瑞洛组发生非致命性出血发生率为9.30％;氯吡格雷组为7.05％，两组比较差异无统计学意义(χ2= 0.157，P＞0.05)。结论:与氢氯吡格雷相比，PCI术后替格瑞洛联合替罗非班不会增加患者的出血风险。

【关键词】替格瑞洛;替罗非班;出血风险;经皮冠介入法

替格瑞洛是一种新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，它不需要在体内代谢成活性物质，而是直接通过变构调节部位发挥效应，可逆地结合到不同二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)结合点的P2Y12受体上，抑制ADP信号传递和受体结构变化。它通过把受体锁定在非活化状态，从而抑制受体结构变化，达到抑制血小板聚集作用。当受体在替格瑞洛分子离开后，ADP仍然能结合到它原来的结合点上参与血小板分泌、诱导血小板聚集、血栓素A2的生成。受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度［1］。盐酸替罗非班是可逆的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过结合纤维蛋白原和在高切应力状态下结合vW因子而阻断血小板激活最后的共同通路，进而阻断激活的血小板之间的桥接［2］。其抑制效应依赖剂量和浓度，血浆半衰期为2 h，停止输注替罗非班后，离体血小板聚集在4～8 h可恢复至基线水平的90％［3］。

在非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)治疗中，经皮冠脉介入法(percutaneous coronary intervention，PCI)术后支架内血小板的聚集往往引起支架内血栓形成，而引起的严重不良心血管事件。因此，在高危患者中，围PCI期常常将双联抗血小板阿司匹林及氢氯吡格雷与替罗非班联合应用，以强化抗血小板聚集降低急性支架内血栓的发生风险［4-6］。但用替格瑞洛替代氢氯吡格雷的双联抗血小板策略在联合替罗非班的安全性目前尚无定论。本文就我院近1年来PCI患者围术期使用阿司匹林及替格瑞洛联合替罗非班抗血小板聚集时出血不良临床事件分析如下。

1　资料与方法

1.1研究对象

收集2013年8月至2014年8月我院NSTEMI 和STEMI成功完成PCI术治疗的患者。入选标准:①根据《2010中华医学会ST段抬高性心肌梗死诊断及治疗指南》及《2012年中华医学会非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》诊断的NSTEMI和STEMI患者。②选择性冠状动脉造影证实冠状动脉完全闭塞或次全闭塞，血栓负荷较重的患者。③遵循《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012》成功完成PCI术，达到完全血运重建，但前向血流减慢TIMI 1-2级。④所有患者符合《替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识》所推荐的应用指征。排除标准:①既往有消化道出血、脑出血病、牙龈出血、尿血病史患者;②PCI术后30 d内患者非出血原因死亡(包括多器官功能衰竭、急性心功能衰竭、高度房室传导阻滞、室性心动过速、心室颤动等导致患者死亡);③PCI术后30 d内非出血原因中途停用治疗方案药物或者改用其他抗血小板药物;④因血液系统疾病(如特发性血小板减少症)导致的出血;⑤肝肾功能不全患者。

1.2病例分组

共连续入选328例患者，年龄32～68岁，男性245例，女性83例，分为两组。替格瑞洛组172例患者，术前给予替格瑞洛片(阿斯利康)180 mg负荷剂量，维持量90 mg，2次/d;阿司匹林片(拜耳)100 mg，1次/d; PCI术后立即给予盐酸替罗非班注射液(远大医药)静脉输注，起始30 min静滴速度为0.4 μg/kg·min-1，起始输注量完成后，继续以0.1 μg/kg·min-1的速度维持静滴，持续11.5 h。氢氯吡格雷组156例患者，术前给予氢氯吡格雷片(赛洛菲安万特)300 mg负荷量，维持量75 mg，1次/d，阿司匹林片(拜耳)100 mg，1次/d，盐酸替罗非班注射液与第1组用法相同。两组患者均给予低分子肝素、他汀、ACEI及beta受体阻滞剂等药物。

1.3观察指标

PCI术后30 d内出现的牙龈出血、肉眼血尿、消化道出血、心包出血、颅内出血。出血判断标准:①牙龈出血为牙龈活动或自发性渗血，包括牙龈表面、牙龈沟内出血;②肉眼血尿为尿外观呈洗肉水色甚至血色;③消化道出血为上消化道(包括食道、胃、十二指肠)和下消化道(包括空肠、回肠、结肠及直肠)出血，表现为呕血(呕吐物隐血阳性)和便血(大便隐血阳性);④心包出血为心包超声明确心包积液，并心包穿刺出血性心包积液;⑤颅内出血为头颅CT或MRI明确颅内出血，患者可表现出不同程度运动或感觉功能障碍。按危险程度分为:①可危及生命出血:血红蛋白下降＜50 g/L，伴有牙龈出血、消化道出血或肉眼血尿等;②致命性出血:血红蛋白下降＞50 g/L，出现颅内出血或自发性心脏压塞。

1.4统计学分析

所有资料均采用SPSS 19.0软件统计分析计数资料采用χ2检验，计量资料以(±s)表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1入选病例一般情况比较

两组入选病例在性别、年龄、吸烟、伴随疾病及合并症等方面相互比较无显著性差异。两组入选病例在PCI术前的红细胞、血红蛋白、血小板计数及PT时间方面相互比较均未见统计学意义(表1、表2)。

2.2PCI术后1个月各项检测指标组间比较

PCI术后1个月两组复查血小板计数、肝肾功能，其中血小板计数替格瑞洛组(126±31)×109/L，氯吡格雷组(118±34)×109/L;血清ALT替格瑞洛组(24.80±5.87)IU/L，氯吡格雷组(24.84± 6.23)IU/L;血清Cr替格瑞洛组(95.62±6.25)μmol/L，氯吡格雷组(96.21±5.42)μmol/L。两组各项指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3出血情况分析

替格瑞洛联合替罗非班组和氢氯吡格雷联合替罗非班组，两组均未见致命性出血患者。替格瑞洛组发生非致命性出血16例，其中消化道出血9例，肉眼血尿4例，牙龈出血3例，出血发生率为9.30％;氯吡格雷组发生非致命性出血11例，其中消化道出血7例、肉眼血尿2例，牙龈出血2例，出血发生率为7.05％，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.549，P＞0.05)，见表3。

表1　两组伴随疾病及合并症状分布［n(％)］

表2　两组基本资料对照表(±s)

表2　两组基本资料对照表(±s)

组别　n一般情况男性［n(％)］年龄　　吸烟史［n(％)］PCI术前临床资料红细胞(×1012/L)血红蛋白(g/L)血小板(×109/L)　PT时间(s)替格瑞洛组　172　130(75.6)　59.6±12.7　104(60.5)4.55±0.65　130±22　144±36　11.5±1.95氯吡格雷组　156　115(73.7)　56.5±14.5　92(59.0)4.25±1.05　122±26　133.5±31.5　11.15±1.95

表3　入选病例出血临床表现分布［n(％)］

3　讨论

虽然支架内血栓(stent thrombosis，ST)发生率较低，但是病死率高达20％～40％，是支架植入术后灾难性的并发症［7］。根据支架血栓形成的时间窗可分为:①急性支架内血栓(＜24 h形成血栓);②亚急性支架内血栓(24 h～30 d形成血栓);③晚期支架内血栓(30 d～1年形成血栓);④及晚期支架内血栓(＞1年形成血栓)。其中急性支架内血栓形成的发生率低于1％，亚急性支架内血栓形成发生率在0.5％～1％，其结果的严重程度与发生的部位、闭塞血管所供应的心肌范围大小及有无侧支循环密切相关，严重时可导致再次心肌梗塞甚至死亡。因此，PCI术后双联抗血小板治疗是预防支架内血栓形成的重要手段。研究显示，在植入药物洗脱支架患者，术后应用阿司匹林联合氢氯吡格雷双联抗血小板的治疗方案至少12个月以上能显著降低PCI患者血栓导致的心血管不良事件［8-9］。而氢氯吡格雷本身并无药物活性，需要在体内经代谢成活性成分发挥抗血小板的作用。因此，氯吡格雷的特点:起效缓慢，作用呈中效，人群变异多，作用不可逆，有抵抗及易受药物相互作用的影响等，能使其抗血小板差异较大。替格瑞洛是一种新型血小板聚集抑制剂，其特点是在体内不需酶的活化，直接作用于P2Y12受体，起效快，作用直接并可逆。国际多中心临床研究PLATO显示，相比与氯吡格雷，替格瑞洛弥补了起效慢、个体疗效差异大等不足，可以有效降低各种心血管死亡的死亡率［10-12］。盐酸替罗非班是一种可逆性血小板Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂，是目前作用最快、选择性最高的血小板抑制剂。目前研究表明，该药对急性冠脉综合征、冠脉介入性治疗术后的血栓形成，无血流现象均有良好的疗效［13］。然而，替格瑞洛在我国患者中的使用还处于起步阶段，在采用替格瑞洛的双联抗血小板方案合并应用替罗非班时的安全性仍缺乏相关研究。

本研究观察了采用阿司匹林与替格瑞洛的双联抗血小板方案在PCI患者围术期使用替罗非班时的出血风险。研究发现，替格瑞洛联合替罗非班组和氢氯吡格雷联合替罗非班组，两组均未见颅内出血等致命性出血患者，在非致命出血方面，两组相比无显著性差异。研究结果提示，在应用替格瑞洛的基础上应用替罗非班并不增加患者的出血风险。有鉴于本研究观察样本量相对较小，其安全性仍需循证医学试验的进一步研究。

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Clinical observation of bleeding risk on patients treated with ticagrelor and tirofiban during perioperative period of percutaneous coronary intervention

ZHANG Yuan-ping，SONG Ming-bao，JIN Jun，HU Jian-bo，HE Yun，LIU Xiao-yan，ZHANG Yi

(Institute of Cardiovascular Diseases of PLA，Xinqiao Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400037，China)

【Abstract】Objective: To observe the bleeding risk in patients treated with ticagrelor and tirofiban during perioperative period of percutaneous coronary intervention.Methods: A retrospective analysis of 328 patients with ACS who accepted PCI therapy in our hospital was performed.172 cases were administrated ticagrelor and 156 cases were given clopidogrel.All patients were administrated tirofiban by intravenous transfusion for 11 hours and 30 minutes and aspirin 100 mg per day after PCI.The clinical bleeding data of the patients within 30 days were analyzed.Results: There was no significant difference between two groups in general，risk factors，clinical data，clinical medication and PCI data.No fatal hemorrhage was found in both groups.Non-fatal bleeding in ticagrelor group occurred in 9.30％，in clopidogrel group 7.05％，and the difference between the two groups had no statistical significance (P＞0.05).Conclusion: Compared with clopidogrel，ticagrelor combined with tirofiban did not increase the risk of hemorrhage patients after PCI.

【Key words】Ticagrelor; Tirofiban; Bleeding risk; Percutaneous coronary intervention(PCI)

通讯作者:宋明宝，E-mail: smb0939@163.com

作者简介:张源萍(1977-)，男，重庆合川人，主治医师，主要从事冠状动脉粥样硬化性心脏病方面的研究。

基金项目:军队临床保健专项课题(13BJZ33)

收稿日期:2014-12-28

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.02

【文章编号】1005-3697(2015)02-0140-04

【中图分类号】R541.4

【文献标志码】A

网络出版时间: 2015-5-1 01∶33网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.034.html