皮下注射GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞增多患者及相关性分析

皮下注射GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞增多患者及相关性分析*

徐娟季杰吴俣

(四川大学华西医院血液科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的探讨皮下注射GM-CSF对外周血嗜酸性粒细胞计数的影响，提高对GM-CSF治疗相关嗜酸性粒细胞增多的认识。 方法选取2例血液恶性肿瘤的病例进行分析，患者于化疗后骨髓抑制期给予皮下注射GM-CSF促进中性粒细胞的回复，同时密切监测血常规并观察白细胞及嗜酸性粒细胞计数的变化。结果GM-CSF应用3~9天后出现外周血嗜酸性粒细胞增多，但不伴有嗜酸性粒细胞增多相关的组织器官损伤，停用GM-CSF后嗜酸性粒细胞计数迅速降至正常，排除其它可致嗜酸性粒细胞增多的原因。结论GM-CSF治疗可诱导外周血嗜酸性粒细胞增多。临床用药时，应监测嗜酸性粒细胞水平，警惕潜在组织器官损伤可能。

【关键词】粒细胞巨噬细胞集落刺激因子; GM-CSF;嗜酸性粒细胞增多

【中图分类号】R 557+.5【文献标志码】A

基金项目：四川省科技厅科技支撑项目(2014SZ0202)

通讯作者：吴俣，《西部医学》编委，Email:wu_yu@scu.edu.cn

收稿日期：( 2014-07-01； 编辑： 张文秀)

Identification of blood eosinophilia induced by subcutaneous administration of GM-CSFXU Juan, JI Jie, WU Yu

(DepartmentofHematology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041)

Abstract【】ObjectiveTo investigate the effect of subcutaneous administration of GM-CSF on peripheral eosinophil counts and to get a better understanding of eosinophilia associated with GM-CSF therapy. Methods2 patients with hematological malignancies received subcutaneous administration of GM-CSF after chemotherapy were acceleratee the recovery of neutrophils. A complete blood count was tested biweekly to measure the numbers of white blood cells and eosinophils closely. ResultsGM-CSF therapy induced eosionophilia in peripheral blood after application for 3 to 9 days, organ damage associated with eosinophilia was not observed. The absolute eosinophil counts returned to normal very quickly once withdrew the stimulating factor. Other possible causes attributable to eosinophilia were excluded. ConclusionGM-CSF therapy could induce blood eosionophilia. It's advisable to monitor the peripheral eosinophil counts and be on the alert for the potential organ damage during therapeutic application of GM-CSF.

【Key words】Granulocyte; Macrophage colony; Stimulating factor; GM-CSF; Eosionophilia

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的糖蛋白，由于能促使骨髓的造血前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞集落而得名。重组人GM-CSF常用于化疗后刺激中性粒细胞恢复、骨髓移植后髓系重建、外周血造血干细胞动员、骨髓衰竭性疾病及使感染或药物引起的中性粒细胞减少的恢复加快等。此外，GM-CSF还是一种非常有效的免疫佐剂，在肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。常见的不良反应包括发热、寒战、面部潮红、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、头痛、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、血压升高或低血压、浆膜炎、水肿等，并因给药剂量和途径不同而有所差异[1]。继发性嗜酸性粒细胞增多是一种相对少见的现象，常被临床医生忽视。现将我科收治的2例皮下注射GM-CSF后出现血嗜酸性粒细胞中度增多的病例分析报告如下，并结合文献复习，提高对GM-CSF治疗相关嗜酸性粒细胞增多的认识，以指导临床合理用药。

1资料与方法

1.1临床资料

1.1.1病例1患者男性，15岁，5个月前因多关节疼痛在我院确诊为急性淋巴细胞白血病(Pro B型)，BCR/ABL融合基因阴性。予标准CDVLP方案诱导化疗后获得完全缓解，并鞘注阿糖胞苷、甲氨蝶呤及地塞米松预防中枢神经系统白血病。因经济原因，未定期接受强化巩固治疗。2天前无明显诱因出现双下肢剧烈骨痛，伴发热、鼻衄，遂入院。血常规：Hb 115g/L，PLT 435×109/L，WBC 9.87×109/L，中性粒细胞87%，淋巴细胞10%，嗜酸性粒细胞1%。骨髓检查证实白血病复发。住院第5天予Hyper-CVAD A方案(环磷酰胺400mg q12h d1-3，地塞米松40mg d1-4,d11-14，长春地辛4mg d4,11，表阿霉素80mg d4)再诱导化疗，骨痛症状迅速缓解。

1.1.2病例2患者男性，55岁，临床诊断为ALK阴性间变大细胞淋巴瘤，IIIA期。予改良DHAP方案(奥沙利铂150mg d1，阿糖胞苷1.5g q12h d2, 地塞米松40mg d1-4)治疗，已累计化疗6周期。其间，于4周期化疗后评估达完全缓解。

1.2方法

1.2.1GM-CSF的应用病例1在Hyper-CVAD A方案化疗第4天(即住院第8天)，病例2在每周期化疗结束后第1天开始连续皮下注射GM-CSF(商品名：尤尼芬)150μg，2次/d升白细胞。

1.2.2嗜酸性粒细胞增多的监测及鉴别诊断每周2次监测血象，重点观察白细胞及其分类的变化。记录患者有无畏寒、发热、肌痛、皮疹等应用GM-CSF的常见不良反应。发现血嗜酸性粒细胞计数增多时，仔细排查有无药物、食物等过敏因素存在，并行大便涂片查寄生虫卵、寄生虫血清抗体及免疫全套检查排除其它常见引起继发性嗜酸性粒细胞增多的疾病。注意有无皮肤、肺、心脏、肠道、神经等组织器官受损表现。

1.2.3GM-CSF的剂量调整嗜酸性粒细胞计数中度升高(1.5~5.0×109/L)时剂量减半；白细胞计数>4.0×109/L，或嗜酸性粒细胞计数重度升高(>5.0×109/L)，或出现可能与嗜酸性粒细胞增多相关的组织器官损伤时停药。

2结果

病例1在使用GM-CSF后4天出现嗜酸性粒细胞绝对值升高。即使在应用地塞米松化疗期间，嗜酸性粒细胞值仍明显增加。化疗结束后，继续应用GM-CSF，无其它合并用药，其值仍无下降趋势，血嗜酸性粒细胞的百分率最高达33%，绝对值最高达2.17×109/L；GM-CSF减量后，其值相应下降；停用GM-CSF后，其值随即恢复正常水平(图1)。

病例2在历次化疗后均予GM-CSF升白治疗。使用GM-CSF前嗜酸性粒细胞值均正常，使用GM-CSF后3～9天出现嗜酸性粒细胞增多现象，绝对值最高达2.17×109/L。GM-CSF300μg的日剂量较150μg的日剂量所致嗜酸性粒细胞升高更迅速，峰值更高；停用GM-CSF后，其值均在1周内恢复正常。

2例患者在应用GM-CSF期间均无不适主诉及阳性查体发现。除继发嗜酸性粒细胞增多外，未见GM-CSF的其它不良反应，未见感染等化疗并发症。均已排除寄生虫感染、变态反应及免疫性疾病等。2例患者均无嗜酸性粒细胞增多的相关临床表现。

图1应用尤尼芬后白细胞及嗜酸性粒细胞变化趋势图

Figure 1The curve of white blood cell and eosinophils changing with GM-CSF administration

3讨论

嗜酸性粒细胞增多症是较常见的临床现象。根据引起嗜酸性粒细胞增多的原因不同，将其分为三大类：①家族性嗜酸性粒细胞增多：该病系罕见的常染色体显性遗传性疾病，病例报道显示染色体5q31-33是突变的热点区，如位于该区域的血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)基因的易位突变，部分病例类似克隆性嗜酸性粒细胞增多。②继发性嗜酸性粒细胞增多：包括感染(最常见于具有组织侵袭性的寄生虫感染)、药物、毒素、过敏、自身免疫性疾病、肿瘤、内分泌疾病、移植物抗宿主病及免疫缺陷病、细胞因子治疗反应(如GM-CSF)等。③原发性嗜酸性粒细胞增多：急性白血病(包括髓系和淋系)或慢性髓系疾病伴克隆性嗜酸性粒细胞增多；特发性，包括特发性嗜酸性粒细胞增多(无器官受损证据)和高嗜酸性粒细胞综合征(有器官受损证据)[2,3]。其中以广为熟知的蠕虫感染和过敏性疾病最常见，而临床普遍应用的GM-CSF却常被临床医生忽视。

GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞增多的机制与其对嗜酸性粒细胞的发育、分化、成熟及生存的调控密切相关。嗜酸性粒细胞生成最重要的调控因子是由T细胞产生的白介素-5(IL-5)、白介素-3(IL-3)和GM-CSF[4]。GM-CSF作用于嗜酸性粒细胞发育的较早阶段，刺激嗜酸性粒细胞的集落形成和分化；增强嗜酸性粒细胞对脂质介体、补体因子和趋化因子等各种激动剂的反应性；促进嗜酸性粒细胞的活化和组织募集；加强嗜酸性粒细胞抗调亡的效能，延长存活时间[5]。嗜酸性粒细胞自骨髓释放至血循环后，经过约18小时的半衰期，渗出血管进入组织，主要积聚在支气管和消化道粘膜、皮肤等组织中，以支气管粘膜处最多[4]。嗜酸性粒细胞能够杀伤寄生虫(尤其幼虫)，调节超敏反应，拮抗组胺、5-羟色胺和缓激肽等炎症介质。但是持续增多的嗜酸性粒细胞在组织聚集并释放脂类介质、颗粒蛋白和细胞因子等多种介质，可造成组织损伤，受累脏器常见于心、肺、神经系统、皮肤、胃肠道、肝脾等，最严重的是导致心肌内膜纤维化、限制性心肌肥大[6]。

国内外关于临床应用GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞增多的文献报道较少。瑞典学者Seebach J等报道1例患大颗粒淋巴细胞增殖性疾病的19岁女性患者，因严重的中性粒细胞减少应用GM-CSF，出现血嗜酸性粒细胞增多及嗜酸性粒细胞肺炎，停用GM-CSF并予糖皮质激素治疗后迅速好转[7]。一项治疗进展期非小细胞肺癌的Ⅱ期随机对照试验报道了接受含皮下注射GM-CSF的免疫辅助治疗后出现嗜酸性粒细胞增多的现象，并认为这是对免疫治疗有反应的表现[8,9]。且认为此现象对骨髓造血恢复有积极意义,相较无嗜酸性粒细胞增多的患者而言,白细胞恢复至正常水平的时间更短。值得一提的是，某些肿瘤细胞自身可产生高水平的内源性GM-CSF，由此导致副肿瘤性的嗜酸性粒细胞增多[10,11]，提示治疗这类患者可能需要谨慎使用GM-CSF。

4结论

临床应用GM-CSF时，应监测嗜酸性粒细胞水平，警惕潜在组织损伤可能，尤其对于此前已有嗜酸性粒细胞增多或器官功能不全的患者；当嗜酸性粒细胞持续显著升高时，建议停用GM-CSF，予G-CSF替代；当发生靶器官受损时，则应立即停用GM-CSF，并予糖皮质激素等治疗。现有临床证据表明，GM-CSF治疗相关嗜酸性粒细胞增多除能诱导嗜酸性粒细胞在组织器官浸润损伤外，这一现象对骨髓造血恢复、机体免疫应答等可能有重要的预测价值，不宜一并归为药物不良反应。

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