血清CEA，CYFRA21-1和NSE水平在肺癌诊断与分型中的应用价值*

赵车冬，闫玉珠，吴文婧，胡 健，周 萍，陈 葳

(1.西安交通大学第一附属医院检验科，西安 710061；2.西安市红会医院检验科，西安 710054)

最新的研究统计显示肺癌仍然是中国发病率和死亡率位居首位的肿瘤[1]。目前，肺癌的主要诊断方式是依靠影像学和病理学检查，但是往往确诊时已处于晚期，失去最佳治疗时机。早期诊断和早期治疗仍然是目前医务工作者追求的目标。血清肿瘤标志物检测由于其非入侵性以及取材方便可作为辅助的诊断方法。本研究比较了肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)，细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)以及神经元特异性烯醇化酶(NSE)三项指标在肺癌患者、肺部良性疾病和健康体检者血清中的水平，探索其联合检测在肺癌诊断中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年3月～2016年3月西安交通大学第一附属医院收治首次入院肺癌患者79例，均经MRI或CT、临床病理证实确诊，无家族遗传史。其中，男性58例，女性21例，平均年龄59±10岁；包括鳞癌25例，腺癌29例，小细胞肺癌13例，其它类型12例。发生转移者50例，未发生转移者29例。另选肺部良性疾病患者75例，包括15例肺动脉高压患者，26例肺炎患者，34例肺间质纤维化患者，其中男性35例，女性40例，平均年龄60±15岁；本院健康体检者163例，其中男性103例，女性60例，平均年龄52±9岁。

1.2 仪器和试剂 所有血清标本CEA，CYFRA21-1，NSE水平均采用电化学发光法检测，使用罗氏电化学发光全自动免疫分析仪，试剂为罗氏公司配套试剂，具体操作按试剂说明书操作。

1.3 方法 阳性界值判定方法：单项检测指标超过正常值便判断为阳性，联合检测其中一项指标出现阳性变化则判断为此项阳性。敏感度=肺癌组测定指标的阳性例数/肺癌组总例数；特异度=对照组测定指标阴性例数/对照组例数。三项血清标志物的阳性界值定为：CEA≥3.4 ng/ml，CYFRA21-1≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件对检测结果进行处理，部分资料呈偏态分布，故计量资料以中位数表示，组间比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比较 见表1。三组间血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比较，差异均具有统计学意义(P<0.001)。与健康组相比，肺部良性疾病组的血清CYFRA21-1，NSE水平升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。与健康组和肺部良性病组相比，肺癌组血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平均升高，差异具有统计学意义(P<0.01)。

表1 三组血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比较[中位值(极小值～极大值)]

2.2 不同病理类型肺癌中CEA，CYFRA21-1，NSE水平比较 见表2。腺癌患者血清CEA水平明显高于鳞癌和小细胞肺癌，差异具有统计学意义(P<0.05)。鳞癌中血清CYFRA21-1水平中位值为4.39 ng/ml，与小细胞肺癌相比差异有统计学意义(P<0.05)。小细胞肺癌的血清NSE水平中位值为21.23 ng/ml，虽然高于鳞癌和腺癌，但差异不具有统计学意义(P>0.05)。

表2 不同病理类型肺癌患者CEA，CYFRA21-1，NSE水平比较[中位值(极小值～极大值)]

2.3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平与肺癌转移的关系 见表3。发生转移的肺癌患者血清CEA水平高于未发生转移的肺癌患者，差异具有统计学意义(P<0.05)，而两组血清CYFRA21-1和NSE水平比较差异无统计学意义。

表3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平与肺癌转移的关系[中位值(极小值～极大值)]

2.4 血清肿瘤标志物单项检测与联合检测的敏感度和特异度比较 见表4。联合两项或三项血清标志物的检测对肺癌诊断的敏感度相对单项检测的敏感度都有所提高，尤其是三项血清标志物联合检测的敏感度最高，但是特异度却有所下降。在不同病理类型的肺癌中，三项肿瘤标志物的阳性率有所不同。在鳞癌组，CYFRA21-1的阳性率高于CEA和NSE(72.00% vs 48.00%，56.00%)；在腺癌组，CEA的阳性率高于CYFRA21-1和NSE(79.31% vs 62.07%，62.07%)，而在小细胞肺癌组，NSE呈现出了较高的阳性率(84.62% vs 23.08%，30.77%)。

表4 血清肿瘤标志物单项检测与联合检测的敏感度和特异度比较

注：联合检测为肿瘤标志物任一项阳性即判断为阳性。

3 讨论

目前，单一用于筛查肺癌的血清标志物的敏感度和特异度不能满足临床要求，因此倾向于多种肿瘤标志物联合检测[2]。本研究中，以肺癌常见的血清标志物包括CEA，CYFRA21-1，NSE为研究对象，观察三项指标在健康人群、肺部良性疾病患者、肺癌患者中的水平差异以及对不同病理类型肺癌的敏感度，探讨多种肿瘤标志物联合检测对在肺癌诊断和分型中的临床应用价值。

CEA是一个广谱性肿瘤标志物，在结肠癌、胰腺癌、胃癌等多种肿瘤中升高。本研究的结果显示肺癌患者血清CEA水平高于健康对照组和肺部良性病组，并且在腺癌组的阳性率较高，与之前的研究结果一致[3，4]。CEA在小细胞肺癌组的阳性率较低，可能与入组例数较少有关。但总体而言，CEA在肺癌中的敏感度仅有54%，因此CEA并不是理想的肺癌特异性标志物，与其它标志物如CYFRA21-1和NSE联合检测可提高对肺癌诊断的敏感度。在本研究中，发生转移的肺癌患者中的血清CEA水平高于未发生转移的肺癌患者，提示高CEA水平可能作为预测肺癌转移的标志物。

当上皮细胞发生恶性病变时，启动细胞凋亡机制，角蛋白被降解，形成各种可溶性蛋白片段释放入血液。CYFRA21-1即是角蛋白19的可溶性片段。研究表明CYFRA21-1大量存在于上皮起源的肿瘤细胞胞浆中，尤其在非小细胞肺癌的鳞癌、腺癌患者的外周血中含量丰富。在本研究中，血清CYFRA21-1水平在肺癌患者中明显升高，并且在腺癌和鳞癌这两种病理类型中的阳性率高于小细胞肺癌中。有研究显示CYFRA21-1在非小细胞肺癌中的表达高于其在小细胞肺癌中的表达[5]，我们的结果与该研究结果一致。因此CYFRA21-1在非小细胞肺癌中具有一定的诊断意义。

NSE为烯醇化酶的同工酶，存在于神经元及神经来源的细胞中。小细胞肺癌的癌细胞来源于神经内分泌细胞，因此血清NSE检测对小细胞肺癌的监测病情、疗效评价及预测复发具有重要的临床价值[6]。本研究数据显示NSE在肺癌中的水平高于肺部良性疾病组和健康对照组，尽管NSE在不同病理类型肺癌中的水平差异不具有统计学意义，但小细胞肺癌的中位值水平高于非小细胞肺癌，并且小细胞肺癌的阳性率高于鳞癌和腺癌，因此NSE在鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌上具有一定的临床意义。在邸玉玮等[7]人的研究中，联合检测NSE不会显著提高肺癌的诊断效能，但其优势在于对小细胞肺癌辅助诊断效能最佳。陈燕等[8]人的研究显示治疗前NSE水平与非小细胞肺癌患者脑转移和预后有关，治疗前高水平NSE提示预后较差，可作为晚期非小细胞肺癌脑转移的预测因素。在本研究中，我们观察到肺部良性疾病组中的CYFRA21-1和NSE水平与健康对照组相比也有所升高，与之前的研究有所不同，可能与肺部良性疾病类型选择和入组例数不同有关。也有研究表明肺炎患者中CYFRA21-1水平升高，可能是支气管上皮细胞由于炎症的影响释放CYFRA21-1，造成血清CYFRA21-1水平的升高[9]。

血清肿瘤标志物对恶性肿瘤的诊断具有重要作用。由于肿瘤具有多态性，同一种标志物可能在多种肿瘤中表达，而一种肿瘤也可能含有一种或多种肿瘤标志物，因此单项检测某一种肿瘤标志物可能缺乏特异度和灵敏度，容易出现漏诊和误诊。联合检测多种肿瘤标志物可以明显提高肿瘤阳性率的检出[10]。在本研究中，联合两项或三项肿瘤标志物检测诊断肺癌的敏感度明显提高，但同时造成特异度的降低。近来国内有学者对国内13种血清肿瘤标志物对肺癌的诊断价值进行了Meta分析，提出最优的联合诊断标志物为CEA+CA125+CYFRA21-1[11]。值得注意的是，不同标志物在不同病理类型的肺癌中的水平和阳性率有所不同，因此采用何种组合的联合检测能够提高肿瘤检出率的同时也有较高的特异度，或是采用不同组合的联合检测能对不同病理类型的肿瘤进行初步鉴别诊断[7]，这些都还需要进一步的研究，从而为肺癌的诊断提供更有价值的临床依据。

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