2010版WHO胰腺肿瘤解读

·综述与讲座·

2010版WHO胰腺肿瘤解读

蒋慧郑建明

新版(2010版)WHO胰腺肿瘤较旧版(2000版)出现了许多变化，解决了以往一些令人困惑的问题，正确认识和掌握这些变化，对于诊断胰腺肿瘤、指导临床治疗具有十分重要的意义，现将有关内容进行解读。

一、胰腺肿瘤分类

新版WHO胰腺肿瘤包括外分泌肿瘤和内分泌肿瘤两部分，而旧版胰腺内分泌肿瘤是归类在内分泌肿瘤分册中的，新版将其回归到胰腺肿瘤是比较合理的，因为胰腺内分泌肿瘤像消化系统其他器官的内分泌肿瘤一样，具有基本相同的病变特征、诊断标准、治疗方法及预后，没有必要将其分开。

二、导管腺癌

胰腺导管腺癌的亚型中新增了肝样腺癌和髓样癌。虽然旧版在少见亚型中提及髓样癌，但没有将其单列，新版将这两种肿瘤与腺鳞癌等亚型并列，成为胰腺导管腺癌11个亚型中的成员。胰腺肝样腺癌[1,3-4]是一种非常罕见的恶性上皮性肿瘤，伴有明显的肝细胞分化，可以是单一成分组成，也可以与导管腺癌、腺泡癌或神经内分泌癌混合组成。肿瘤细胞为大的多边形细胞，胞质丰富、嗜酸性，排列成梁索或腺泡状结构，其间被血窦分隔，类似于肝细胞癌。免疫组化显示肿瘤大部表达AFP,但AFP也可在没有肝样分化特征的胰母细胞瘤、腺泡癌、神经内分泌和导管腺癌中表达。肝特异性抗原1对肝样腺癌诊断具有更高的特异性。此外，CEA、CD10在鉴别诊断中也有一定帮助。胰腺转移的或由异位肝组织产生的肝细胞癌均需要排除，特别是胰腺转移性肝细胞癌远多于胰腺原发的肝样腺癌。有关胰腺肝样腺癌的资料还有待于进一步积累。胰腺髓样癌[1,5]也是一种恶性上皮性肿瘤，很少形成腺管、分化差，具有推挤式边界，合体性生长方式是其特征，一些病例中存在CD3阳性的淋巴细胞浸润。由于其形态学与腺泡细胞癌有重叠，因此必须进行鉴别。免疫组化胰酶标记有助于两者的鉴别，髓样癌表达角蛋白(CK)，但缺乏DNA修配基因的表达。髓样癌可以是偶发或发生于Lynch综合征患者。据文献报道，胰腺髓样癌较导管腺癌更常有癌家族史，在年龄、性别上与导管腺癌相似，大多数髓样癌具有微卫星不稳定MSI(+)及B-raf基因突变，而无K-ras基因突变。胰腺髓样癌的预后好于导管腺癌，但推测其对5氟尿嘧啶治疗不敏感。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.020

作者单位：200433上海，第二军医大学长海医院病理科

通信作者：郑建明，Email:jmzheng1962@163.com

三、癌前病变

对于癌前病变，新版[1,6]明确了导管上皮内瘤变3级(PanIN-3)，导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)伴低-中、高异型增生，导管内管状乳头状肿瘤(intraductal tubulopapillary neoplasms，ITPN)，黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)伴低-中、高异型增生均为癌前病变，新版更加突出了PanIN-3作为癌前病变的重要性，将其单列，标明为8148/2，并去除了部分良性及交界性肿瘤，将其归类于恶性前病变(表1)。

表12000、2010版WHO部分胰腺肿瘤的分类及病变性质

病变性质2000版2010版良性浆液性囊腺瘤浆液性囊腺瘤黏液性囊腺瘤腺泡细胞囊腺瘤导管内乳头状黏液腺瘤成熟性畸胎瘤交界性(2000版)/黏液性囊腺瘤伴伴有轻-中度、高度异型恶性前病变中度不典型增生增生的胰腺导管内乳头(2010版)状黏液性肿瘤导管内乳头状黏伴有轻-中度、高度异型液瘤伴中度不典增生的黏液性囊性肿瘤型增生实性假乳头状瘤导管内管状乳头状肿瘤胰腺上皮内瘤变3级(PanIN-3)恶性实性假乳头状癌实性假乳头状肿瘤黏液性囊腺癌伴有浸润性癌的黏液性囊性肿瘤非侵袭性侵袭性导管内乳头状黏伴有浸润性癌的导管内液腺癌乳头状黏液性肿瘤非侵袭性侵袭性

上述病变性质的改变，意味着部分IPMN、MCN没有了完全良性的病变，也没有非侵袭性囊腺癌的概念，而将其归入恶性前病变的范畴。将侵袭性囊腺癌重新命名为伴有浸润性癌的IPMN或伴有浸润性癌的MCN。对于这些改变，我们都比较认同，但新版将实性假乳头状肿瘤直接归入恶性肿瘤中多少令我们感到费解，因为85%～95%的患者完整切除肿瘤后，不需要做进一步治疗，预后良好，只有极少数(10%～15%)会出现局部扩散、复发或转移，把该病变放入恶性肿瘤内，有可能会导致临床过度治疗，有必要提醒临床医师。

四、浆液性囊腺瘤

胰腺浆液性囊腺瘤中增加了巨囊型、实性浆液性腺瘤、Von Hippel-Lindau(VHL)综合征相关的浆液性囊腺瘤以及混合性浆液性-神经内分泌肿瘤4个亚型。巨囊型浆液性囊腺瘤在大体及影像学上均相似于黏液性囊腺瘤，显微镜下见囊内衬上皮常脱落，囊腔内为浆液性或黏液性液体，在巨囊壁内的小囊腔是诊断此类肿瘤的依据。实性浆液性肿瘤[7]是边界清楚的实性结节，细胞呈腺泡状排列，细胞学和免疫组化特征与普通浆液性囊腺瘤相同。VHL综合征相关的浆液性囊腺瘤及混合性浆液性神经内分泌肿瘤都是发生在VHL综合征的患者，其病理形态学及免疫组化特征同普通浆液性囊腺瘤。

五、导管内肿瘤

在胰腺导管内肿瘤中增加了ITPN，这是一类导管内肉眼可见的上皮性肿瘤，形成腺管状结构，上皮伴有重度异型增生，局部可有管状乳头状生长，无过度的黏液分泌。它与IPMN的区别在于IPMN有大量黏液产生并聚集在管腔内，以囊内乳头状生长为主，免疫组化MUCIN5AC(+)，肠型MUCIN2(+)，而ITPN腔内无过度黏液聚积、结构复杂，以管状生长为主，很少形成囊，偶尔可见类似粉刺样癌改变，免疫组化MUCIN5AC和MUCIN2均(-)、而MUCIN1 90%(+)等，但两者仍有一定程度的重叠。

六、腺泡细胞肿瘤

在腺泡细胞肿瘤中，新版增加了腺泡细胞囊腺瘤，这是一类良性上皮性囊性肿瘤，由形态学类似腺泡细胞的瘤细胞内衬于囊壁，细胞产生胰腺外分泌酶。病变分为两类：临床上可识别大体的可见病变和偶然镜下发现的。文献报道的所有腺泡细胞囊腺瘤[8-9]临床行为均为良性，无恶性转化或与腺泡细胞癌有关的证据。事实上，部分专家质疑腺泡细胞囊腺瘤是否能看作是肿瘤，尤其是偶发病例。此外，新版还增加了导管内和乳头状亚型的腺泡细胞癌，此类肿瘤类似腺泡细胞癌的肿瘤细胞形成息肉状突入扩张的导管内，部分表面可被覆一层正常的导管上皮，有纤维血管轴心的真性乳头罕见。

七、内分泌肿瘤

对于胰腺内分泌肿瘤，新版较旧版改变尤为显著，新版进一步规范了消化道神经内分泌肿瘤的命名，提出“神经内分泌瘤”的概念，废除了“类癌”这一术语；整合了北美和欧洲的病理学分类；针对原有WHO 2000版进行了改动。新分类[1,10]尤其强调了胃肠胰神经内分泌肿瘤均具有恶性潜能，而不宜分为良性和恶性两类。新版将胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤、神经内分泌癌和混合性腺神经内分泌癌三类，并根据组织学和增殖活性将神经内分泌瘤分为G1和G2级(表2)；神经内分泌癌分为大细胞癌和小细胞癌。混合性神经内分泌癌由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30%，神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能分化差，除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见。腺癌中存在少量散在内分泌细胞不归入此型。混合性神经内分泌癌预后较单一成分的要差。

表2　胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级

但此分类也存在明显不足，无法归类形态学分化良好，但增殖活性高于G2的一类神经内分泌肿瘤。因此，目前又增加了一类形态学分化良好的、具有高增殖活性的神经内分泌瘤，即NET G3，详细内容请参照中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识2013版[11]。

八、混合性肿瘤

新版对于胰腺混合性肿瘤有了更加细致的描述和分类，分别命名为混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌、混合性导管-神经内分泌癌等。其预后与单纯一种成分不同。诊断混合性肿瘤仅凭借基本病理形态是不够的，必须有免疫组化的辅助诊断。导管分化可检测癌胚抗原(CEA)、黏蛋白MUCIN、角蛋白CK19阳性，腺泡分化需要检测到胰腺外分泌酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等)阳性，神经内分泌分化可检测到嗜铬粒素A(CgA)、突触素(Syn)及胰腺激素(如胰岛素、胰高血糖素等)阳性。

新版增加了细针穿刺细胞学诊断内容，以往的胰胆管刷片技术虽然有所提高，但敏感性仍不够。随着影像学科技的发展，内镜超声及细胞学穿刺的应用越来越广泛，敏感性高，是胰腺病理诊断的发展方向。新版对每种胰腺疾病均有细针穿刺细胞学涂片的病理学特点描述，充分显示出细胞穿刺在胰腺肿瘤诊断中的作用越来越重要。

九、分子病理学进展

胰腺癌分子病理学改变包括遗传物质的缺失或获得，也包括广泛的染色体不稳定，其中有90%18q、17p、85%9p、60%1p和25%～50%其他十余位点缺失。每种肿瘤平均有5个基因突变，其中大多数是作为在肿瘤发生前或发生期间的过客突变，本身无太大意义。除了比较重要的p53、p16、DPC4、BRCA2抑癌基因外，少见的有丝裂原活化蛋白激酶激酶4 (MKK4)、STK11、TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ等。在癌基因中90%的胰腺癌具有12p的K-ras基因位点突变而活化，还有70% ERBB2突变或扩增，以及DNA修配基因改变，4%胰腺癌存在微卫星不稳定(MSI)。髓样癌中常有B-raf基因突变。PanIN-3期的分子改变与导管腺癌相似，在VHL相关性浆液性囊性肿瘤和40%散发病例中存在VHL基因位点3p25的杂合性缺失。与导管腺癌相比，浆液性囊性肿瘤没有K-ras和p53基因突变。在胰腺黏液性囊性肿瘤中K-ras基因突变率随上皮的异型性增加而升高，p53、p16和DPC4基因改变更常见于浸润性成分中。15%伴有低至中度异型增生的黏液性囊腺瘤存在p16基因的甲基化。在伴有肉瘤样分化的MCN中已证明上皮和肉瘤样间质是同一起源，因此这些病变最好归于未分化癌。30%～80%的IPMN存在K-ras12密码子的点突变，其突变率也随上皮异型性增加而增加。K-ras在多中心IPMN中存在杂合性突变，表明IPMN是多克隆性病变，但嗜酸细胞型IPMN中无K-ras基因突变的报道。约10%的IPMN存在PIK3CA基因突变，这在导管腺癌中尚未见报道。B-raf基因突变存在于少数IPMN中，40%的IPMN存在p53、p16和DPC4基因缺失，其发生率随上皮异型增生程度的增加而增加。虽然p16突变不常见，但p16基因启动子甲基化导致其表达缺失是很常见的。DPC4基因主要改变为等位基因缺失，而突变少见，其蛋白在大多数非浸润性IPMN中呈表达状态。与导管腺癌相比，腺泡细胞癌(AC)很少有K-ras、p53、p16和DPC4基因异常。半数AC中染色体11p存在杂合性缺失(LOH)，25%有APC/β-catenin信号通路异常，表现为β-catenin基因突变活化，免疫组化呈核弥漫性阳性表达，但亦可为正常膜表达或核、膜表达。胰母细胞瘤(PB)最常见的遗传学改变则是11p的LOH，这也是肾和肝母细胞瘤等胚胎性肿瘤的常见改变，50%～80%的PB存在β-catenin/APC信号通路的改变，导致β-catenin在核内聚集，而不存在K-ras和p53突变。关于胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，家族性pNET的分子基础是MEN1和VHL综合征，而散发性pNET中约20%存在MEN1基因突变。68%的pNET存在11号染色体长臂的缺失，提示涉及另一个未知的抑癌基因。散发性pNET极罕见VHL基因点突变。pNET不存在胰腺导管腺癌中常见的p53、K-ras、p16和等DPC4基因突变。关于实性假乳头状肿瘤(SPT)，绝大多数存在CTNNB1基因外显子3点突变，该基因编码β-catenin，导致胞质内β-catenin磷酸化障碍而不能降解，然后其与T细胞转录因子(tcf)/淋巴细胞增强子结合因子(lcf)结合，其复合物异常转运入核，导致β-catenin核表达，从而活化癌基因Myc、Cyclin D1，引起Wnt/β-catenin信号通路异常，抑制肿瘤增殖。约50%SPT表达CD117，这与c-kit基因突变无关。SPT也不存在胰腺癌常见的基因改变。目前认为，SPT的发生似乎与使用雌激素和避孕药等因素关系不大。

综合以上几个方面的内容不难看出，胰腺肿瘤病理诊断越来越精细和规范，正确认识和掌握这些变化对于指导胰腺肿瘤病理诊断和临床治疗具有十分重要的意义。

参考文献

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收稿日期：(2014-10-16)

(本文编辑：屠振兴)

·勘误更正·

本刊2015年第1期39页刊登的“微小RNA-132对胰腺癌SW1990细胞增殖及凋亡的影响”一文单位更正为：温州医科大学附属第二医院肝胆外科；没有课题基金资助。

本刊编辑部