厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗胰腺癌的疗效观察

·论著·

厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗胰腺癌的疗效观察

田宏郭晓钟金锷李宏宇

【摘要】目的观察厄洛替尼联合卡培他滨方案一线治疗局部晚期或伴转移的胰腺癌的疗效和安全性。方法将40例未接受过全身化疗的局部晚期或伴转移的胰腺癌患者分为观察组和对照组。观察组患者接受至少2个周期厄洛替尼联合卡培他滨方案(卡培他滨1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。厄洛替尼150 mg/d口服，连续21 d)的化疗；对照组患者接受吉西他滨单药(1 000 mg/m2，静脉注射，1次/周，连续7周，休1周)治疗。结果观察组20例患者中2例(10%)达到部分缓解，10例(50%)病情稳定，8例(40%)病情进展，客观缓解率为10%，疾病控制率为60%，中位无进展生存期3.1个月，中位生存期6.4个月，均优于对照组的1例、8例、11例、5%、45%、2.2个月、5.8个月，其中客观缓解率、中位无进展生存期两组差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)。主要不良反应为非血液学毒性，多为Ⅰ～Ⅱ级的腹泻和皮疹等，无药物毒性相关性死亡。结论厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗局部晚期或伴转移的胰腺癌疗效优于吉西他滨单药治疗组，患者总体临床耐受性良好。

【关键词】胰腺肿瘤；药物疗法，联合；厄洛替尼；卡培他滨；治疗结果

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.007

收稿日期：(2014-08-11)

Effect of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for pancreatic cancerTianHong,GuoXiaozhong,JinE,LiHongyu.DepartmentofMedicalOncology,ShenyangForthPeople′sHospital,Shenyang110030,China

Correspondingauthor:GuoXiaozhong,Email:guoxiaozhong1962@163.com

Abstract【】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of erlotinib combined with capecitabine as fist-line treatment for pancreatic carcinoma. MethodsForty pancreatic carcinoma patients who had locally advanced or metastatic disease without systematic chemotherapy were divided into control group(n=20) and treatment group(n=20). The treatment group received erlotinib plus capecitabine for at least two cycles (oral capecitabine 1 000 mg/m2, bid， from 1st-14th days, oral erlotinib 150 mg, qd, for 3 weeks), while the control group was given gemcitabine alone(1 000 mg/m2, iv, once a week, for 7 weeks). ResultsIn the treatment group, 2 patients (10%) achieved partial remission, 10 patients (50%) were stable, 8 patients (40%)were progressed, and the disease control rate was 60%. The median progression-free survival was 3.1 months and median overall survival was 6.4 months, which were better than the corresponding values in control group (1, 8, 11 cases, 45%, 2.2 months, 5.8 months). Major adverse effects were non-hematological toxicities, mainly grade I and II skin rash and diarrhea, without chemotherapy related death. ConclusionsThe efficacy of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for patients with advanced pancreatic cancer is better than gemcitabine alone, and the patients are generally well tolerated.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Drug therapy, combination;Erlotinib;Capecitabine;Treatment outcome

近年来，胰腺癌的发病和死亡均呈上升趋势。

作者单位：110030沈阳，沈阳市第四人民医院肿瘤内科(田宏、金锷)；沈阳军区总医院消化内科(郭晓钟、李宏宇)

通信作者：郭晓钟，Email: guoxiaozhong1962@163.com

据世界卫生组织统计，2008年全球胰腺癌发病率和死亡率分别列恶性肿瘤第13位、第7位[1]。2013年数据显示，在发达国家(美国)胰腺癌新发估计病例数列男性第10位，女性第9位，居恶性肿瘤死亡率的第4位[2]。国内、外的研究表明，大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移，25%患者为局部晚期，不能行根治性切除术，中位生存期仅为6～9个月[3-4]；能够手术切除者仅15%，中位生存期15个月，5年生存率5%左右。目前，吉西他滨单药是治疗晚期胰腺癌的标准方案[5]，吉西他滨联合其他化疗药物例如顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、5-氟脲嘧啶(5-FU)等也有协同作用，在美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)指南中被推荐应用[6]。随着胰腺癌分子生物学研究的深入，表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)被发现在大多数胰腺癌患者中过度表达，其过表达与肿瘤浸润和不良预后密切相关。因此，以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI靶向药物逐渐应用到胰腺癌患者的治疗，并收到一定疗效。本研究回顾性分析沈阳市第四人民医院近3年来收治的20例厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗胰腺癌患者的临床资料，并与20例吉西他滨单药一线治疗的胰腺癌患者临床资料比较，现报告如下。

资料与方法

一、临床资料

研究对象为2010年10月至2013年10月沈阳市第四人民医院肿瘤内科收治的40例局部晚期或伴转移的胰腺癌患者。所有患者均无手术指征，未接受过全身化疗、放疗，均经病理学或影像学确诊为胰腺癌，行为状态评分(karnofsky performance status, KPS)均≥60分，且可测量病灶大小及有随访资料。20例接受厄洛替尼联合卡培他滨治疗方案的患者作为观察组，其中男性12例，女性8例；年龄35～78岁，中位年龄64岁；胰头癌13例，胰体尾癌7例。另20例接受吉西他滨单药治疗的患者作为对照组，其中男性10例，女性10例；年龄38～74岁，中位年龄62；胰头癌14例，胰体尾癌6例。所有患者均排除了心脏病、糖尿病、肺脏及肝脏等器质性疾病。两组患者在性别、年龄及病理类型等方面具有可比性。

二、治疗方法

观察组患者均接受至少2个周期厄洛替尼联合卡培他滨的治疗。具体方法：厄洛替尼口服，150 mg/d，连服3周；卡培他滨口服，1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天。3周为1个周期。每治疗2个周期后复查CT评价疗效。病情进展时停止用药，病情稳定及有效的患者继续维持原方案至6个周期。

对照组患者给予吉西他滨静脉注射(持续30 min以上)，1 000 mg/m2，每周1次，连续给药7周后休息1周。此后，连续给药3周，休息1周，每4周重复，直至患者不可耐受毒性或疾病进展。

三、疗效评价及不良反应标准

根据RECIST1.0疗效评价标准分为完全缓解(complete remission, CR)——全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解(partial remission，PR)——肿瘤缩小至少30%，至少维持4周；病情稳定(stable disease, SD)——介于PR和PD之间；疾病进展(progression disease, PD)——病灶增加超过20%，或出现新病灶。客观缓解率(objective rate, RR)为CR+PR，疾病控制率(disease control rate, DCR)为CR+PR+SD。无进展生存时间(progression free survival, PFS)指患者从应用药物治疗到出现疾病进展或死亡的时间；总生存期(overall survival, OS)是指患者从应用药物治疗到末次随访或死亡的时间。

不良反应参照3.0版美国国立癌症研究所通用的毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)进行，分为Ⅰ～Ⅳ级。

四、统计学处理

结果

一、近期客观疗效

观察组20例患者均完成至少2个周期卡培他滨联合厄洛替尼治疗，RR和DCR高于对照组，其中RR的差异有统计学意义(χ2=15.45，P<0.05，表1)。

表1　两组患者临床疗效比较

二、中位无进展生存期和中位总生存期

观察组20例患者中位PFS为3.1个月，显著高于对照组的2.2个月，差异有统计学意义(t=4.1935，P<0.01)；观察组中位OS为6.4个月，略高于对照组的5.8个月，差异无统计学意义。

三、不良反应

观察组患者的不良反应主要为非血液学毒性，发生率较高的依次是皮疹7例(35%)，乏力6例(30%)，腹泻6例(30%)，胃肠道反应5例(25%)等，均为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级手足综合征1例(5%)。3例发生血液学毒性反应，发生率为15%。 2例为血小板减少症，1例为中性粒细胞减少症。无外周静脉炎、肝肾功能损害等不良反应，无药物毒性相关性死亡。5例患者因药物不良反应降低厄洛替尼的给药剂量至100 mg/d。

对照组9例发生血液学毒性反应，发生率为45%。5例(25%)为中性粒细胞减少，2例(10%)为贫血，1例(5%)为中性粒细胞减少性发热，1例(5%)为血小板减少。16例(80%)发生不同程度的非血液学毒性反应，主要是恶心、呕吐、脱发、腹泻等。

讨论

吉西他滨单药是胰腺癌目前的一个标准治疗方案。在既往两药联合的Ⅲ期临床试验中，吉西他滨联合厄洛替尼和吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌均显示出一定的优势[7-8]。动物实验研究数据表明，厄洛替尼与卡培他滨治疗多种肿瘤有协同作用[9]，治疗吉西他滨抗药的胰腺癌患者亦有较好的疗效和安全性[10]。但厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗晚期胰腺癌却少见报道。

厄洛替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号的传导而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[11]。动物实验研究表明，阻断EGFR酪氨酸激酶的信号传导可以抑制胰腺组织的生长和远处转移[12]。卡培他滨是新一代口服氟脲嘧啶类药物，通过三级酶链反应(羧酸脂酶水解，胞嘧啶脱氨酶转化及活性酶转化)，使其具有高度的靶向性，从而增强药物疗效，减少不良反应[13]。

本研究结果显示，厄洛替尼联合卡培他滨治疗晚期胰腺癌的疾病控制率达到60%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为3.1个月和6.4个月，与Moore等[7]报道的中位生存期6.24个月的结果相一致。患者总生存期的差异无统计学意义可能与对照组多个患者接受厄洛替尼的后续治疗有关。本研究发现，达到疾病控制的患者都是KPS评分状态好的患者，而KPS评分差的患者似乎没有从该方案获益，未来是否需要筛选KPS评分状态好的患者应用该方案才能获益待进一步研究。

本研究观察组患者应用的厄洛替尼联合卡培他滨方案安全性良好，主要的不良反应是非血液学毒性，且程度均较轻，相比吉西他滨引起的血液学毒性耐受更佳。本研究的不足之处在于非随机分组，可能会导致组间的不均衡，因此对该数据的解读要谨慎。

参考文献

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(本文编辑：吕芳萍)